重症CRO感染肺炎抗生素雾化治疗的现状与展望

作者：程真顺

单位：武汉大学中南医院呼吸与危重症医学科

1. CRO的定义与分类

耐药菌始终是一个全球性的公共卫生问题，尤其是碳青霉烯类耐药革兰阴性菌，也称为碳青霉烯类耐药细菌（carbapenem-resistant organism，CRO）的危害尤为严重。2017年世界卫生组织（WHO）在全球迫切需要新型抗生素研发的优先耐药病原菌列表中，将碳青霉烯类耐药肠杆菌目细菌（CRE）、碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）和碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌（CRPA）列为"极高优先级别"（critical priority）耐药菌。

2. CRO的高检出率与高病死率

欧洲研究显示，肺部CRO定植继发肺炎多为医院获得性肺炎（HAP），CRO血流感染是院内肺炎死亡的独立危险因素。在CRAB感染的呼吸机相关性肺炎（VAP）患者中，35%继发鲍曼不动杆菌血流感染，此类患者死亡率超过30%；多重耐药鲍曼不动杆菌（MDR-AB）血流感染患者30天病死率达70%。国内研究表明，ICU中耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌（CRKP）肺炎患者继发血流感染比例高，且血流感染是患者死亡的独立危险因素。

多项研究进一步揭示了CRO感染的致命性：意大利一项针对血液科患者的研究显示，CRO血流感染28天病死率达78.26%；中国血液科CRKP血流感染患者28天病死率为77.3%，CRAB感染患者病死率为61.5%；希腊血液科CRPA血流感染患者病死率为47.37%；美国相关研究中CRE感染病死率也达到51%，严峻的病死率数据反映了CRO感染对患者生命的严重威胁。

中国大陆30个省份1267个ICU的监测数据显示，VAP的发生率平均为5.03/1000机械通气日，死亡率为11.11%，其中最常见的感染病原菌为鲍曼不动杆菌（39.98%）。CHINET耐药监测数据表明，我国ICU分离的鲍曼不动杆菌中88%为CRAB。

3. CRO感染的高危因素

CRO感染的发生是患者自身因素与医疗环境因素共同作用的结果，主要包括以下几类高危因素：

（1）患者基础疾病：慢性肾衰竭、糖尿病、免疫抑制、慢性阻塞性肺疾病（COPD）等慢性基础疾病，会导致患者免疫功能下降，成为CRO易感人群。

（2）侵入性操作：机械通气、深静脉置管、透析、既往手术等侵入性操作，破坏了人体天然的防御屏障，增加了病原菌侵入感染的风险。

（3）抗生素暴露：应用多种抗生素，会通过抗生素筛选压力促进耐药菌株的产生与传播。

（4）其他因素：ICU停留时间延长、低蛋白血症、医院获得性感染、多器官功能障碍以及药代动力学（PK/PD）个体差异等，也会显著增加CRO感染的风险。

1. 耐药性严峻

当前我国CRO菌株耐药形势极为严峻。2022—2023年CHINET数据显示，CRKP对多黏菌素B的耐药率从8.2%升至11.8%，对头孢他啶/阿维巴坦的耐药率从9.1%升至11.0%；CRAB对多黏菌素B的耐药率从0.9%升至1.1%；CRPA对多黏菌素B的耐药率从0.9%升至2.0%，对多黏菌素E的耐药率从4.0%升至6.0%，对头孢他啶/阿维巴坦的耐药率从17.4%升至19.6%。2023年全国血流感染监测数据显示，CRAB、CRPA、CRKP是革兰阴性菌耐药“前三甲”，虽然CREC耐药率相对较低，但其广泛分布且耐药进化潜力不容忽视。

以CRE为例，体外药敏试验显示其仅对多黏菌素、替加环素和新型β-内酰胺酶抑制剂复方制剂敏感性较高，对多数β-内酰胺类、喹诺酮类抗菌药物高度耐药；CRAB监测数据表明，其仅对多黏菌素、替加环素敏感性较高（耐药率为1.1%~2.3%），对绝大部分β-内酰胺类（含碳青霉烯类）抗菌药物高度耐药。CHINET 2023年全年细菌耐药监测结果显示，CRKP对多种常用抗菌药物的耐药率均超过50%，其中对亚胺培南、美罗培南等碳青霉烯类药物的耐药率更是高达95%以上。

2. 安全性问题突出

在抗生素治疗中，药物不良反应可能进一步加重重症患者的病情负担，尤其是ICU患者本身病情严重，器官功能可能已受损，抗生素的不良反应会进一步加重器官负担，影响治疗效果。

目前临床常用的抗CRO药物在安全方面均存在一定的局限性：多黏菌素类药物不良反应发生率高，肾毒性事件发生率为17.8%~49.0%，同时存在头晕、共济失调、面部潮红、嗜睡、外周感觉异常等神经毒性，其他不良反应还包括血嗜酸性粒细胞增多、肌肉注射疼痛、药物热、荨麻疹、静脉炎、腹泻及雾化吸入后引起的气道痉挛等。替加环素的全因死亡率高于对照药物，"全因死亡"被列入黑框警告，且已有使用后出现肝功能障碍和肝衰竭的报告，增加治疗剂量会导致肝毒性发生率上升。头孢他啶/阿维巴坦在用药过程中需要根据患者肌酐清除率调整给药剂量，且耐药问题不断增加。

3. 有效性不足

临床数据显示，单纯静脉抗生素治疗CRO感染的效果欠佳。四川大学华西医院研究显示，190例CRKP肺部感染患者静脉治疗28天，全因死亡率达39.5%。另一项研究中136例CRPA感染患者（99.3%为肺部感染）静脉治疗14天，死亡率为19.1%，30天死亡率为34.6%。这也提示我们，单纯依靠静脉抗生素难以有效降低CRO肺炎的死亡率。

鉴于静脉治疗在耐药性、安全性、有效性等方面的问题，联合雾化治疗成新探索方向，其可使药物直达肺部感染部位，提高局部药物浓度，弥补静脉治疗不足。

1. 雾化治疗的原理与优势

吸入疗法是一种以呼吸道和肺为靶器官的直接给药方法，其原理是通过气溶胶发生装置产生粒径大小在0.01～10 μm之间的固体或液体气溶胶微粒，这些微粒稳定悬浮于气体介质中形成分散体系，可随呼吸气流直接到达肺部靶器官。

肺组织具有巨大的肺泡表面积、丰富的毛细血管网、肺深处较慢的清除速率、较薄的肺泡细胞膜、低酶活性以及狭小的气血通路等解剖生理特点，使雾化吸入尤其适合呼吸疾病的治疗。

与传统静脉给药相比，雾化治疗具有显著优势：①作用直接高效：雾化药物可直接送至小气道和肺泡，无须渗透肺泡毛细血管屏障，能快速提高肺部感染局部的药物浓度，尤其是上皮衬液（ELF）浓度，增强抗菌效果；②全身不良反应少：药物直接作用于肺部靶器官，进入全身血液循环的药量极少，可显著减少对肝、肾等全身脏器的毒副作用，仅可能出现雾化相关的局部过敏或气道刺激等轻微不良反应；③应用方便：雾化治疗操作相对简便，可在床旁进行，不受患者体位等因素限制，适合重症患者使用；④起效迅速：药物直接作用于感染部位，可快速发挥抗菌作用，缓解患者症状。

对于肺炎患者，雾化治疗更具优势：通过雾化方式将抗菌药物直接送至小气道和肺泡；无须渗透肺泡毛细血管屏障；提高ELF浓度；减少抗菌药物全身副作用。此外，通过减少用药负荷剂量，全身抗菌药物联合雾化吸入治疗，改善肺炎治疗率、提高呼吸道细菌清除率。

2. 可用于雾化的抗菌药物

根据《成人抗感染药物下呼吸道局部应用专家共识》和《中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎诊断和治疗指南（2018年版）》，目前可用于吸入的抗菌药物主要为氨基糖苷类（包括妥布霉素和阿米卡星）和多黏菌素类，此外还有部分药物在特定情况下可用于雾化治疗。

妥布霉素吸入溶液是中国首个也是唯一一个吸入抗菌药物（2022年10月上市），专用给药装置为Air360网式雾化器，适用于铜绿假单胞菌（PA）感染的支气管扩张症，该吸入溶液不含防腐剂，且pH值调为6.0，对气道的刺激较注射液小。在国外已上市的妥布霉素剂型还包括浓缩吸入液、干粉吸入剂（DPI）等，适用于6岁及以上囊性纤维化（CF）合并PA感染。

阿米卡星脂质体吸入混悬液（10ml:590mg/支）在国外已上市，专用给药装置为Lamira雾化器，适用于难治性鸟分枝杆菌复合体（MAC）肺病，该剂型较注射剂型雾化吸入后在肺部的存留和释放时间更长、全身吸收更少。

多黏菌素类常用的为甲磺酸盐多黏菌素E，包括注射/吸入通用剂型（1 MU/支，2 MU/支）和DPI剂型（1.66 MU/胶囊），适用于CF合并PA感染，国内未上市。

此外，氨曲南（赖氨酸盐吸入剂）用于7岁及以上CF合并PA感染，但国内尚未上市。用赖氨酸配制，避免了精氨酸相关的气道炎症反应，必须在使用前重新配制。

3. 雾化治疗的临床证据

多项临床研究证实了雾化治疗CRO肺炎的有效性和安全性。

一项回顾性分析纳入44例由PA感染导致的VAP患者，随机分为雾化吸入妥布霉素（TIS）组（n=22）与对照组（n=22），对照组采用全身抗菌药物治疗，TIS组在全身抗菌药物基础上雾化吸入妥布霉素溶液，连续14天。结果显示，雾化吸入妥布霉素5天内PA负荷由6.3 log₁₀ CFU/ml降至1.2 log₁₀ CFU/ml，3天内临床肺部感染评分（CPIS）由5.4分降至3.6分，显著优于对照组。

与单用静脉抗菌药物相比，联合雾化吸入妥布霉素，可显著降低VAP患者死亡率、提高拔管率。多黏菌素类雾化治疗同样取得了良好的临床效果。2023年8月《中华急诊医学杂志》发表的单中心回顾性队列研究分析了浙江大学医学院附属第二医院31例CRO重症肺炎患者资料，比较多黏菌素E单纯雾化与雾化联合静脉治疗的有效性和安全性。结果显示，多黏菌素E单纯雾化治疗CRO重症肺炎不仅在临床上有效、安全，而且更经济，为患者和医疗体系提供了更优的治疗选择。

多黏菌素E甲磺酸钠（CMS）静脉联合雾化治疗能够显著降低CRO肺部感染患者死亡率、治疗失败率及病原清除失败率。7项观察性研究（n=1177）汇总分析显示，在CMS静脉单药治疗基础上联合雾化，可降低CRO相关HAP/VAP患者死亡率、治疗失败率及病原清除失败率，每1000例接受联合治疗的患者中，病死可能减少50例（RR 0.86，95%CI：0.72～1.03），临床治疗失败减少77例（RR 0.82，95%CI：0.70～0.96），病原清除失败减少62例（RR 0.84，95%CI：0.69～1.03）。

4. 权威指南推荐

国内外多项权威指南均推荐雾化吸入抗生素联合静脉全身用药治疗CRO所致下呼吸道感染：对于CRE所致VAP，氨基糖苷类、多黏菌素经气道给药局部药物浓度高、全身吸收少，可选择进行雾化吸入。由MDR肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌等所致HAP和VAP，可在全身抗菌治疗基础上吸入氨基糖苷类和多黏菌素。对于XDR GNB所致下呼吸道感染，国内外权威指南推荐雾化吸入（妥布霉素、CMS等）联合静脉全身用药治疗。

5. 未来趋势与展望

未来CRO肺炎雾化治疗有望在以下方面取得重要进展：

（1）药物研发：开发更适合雾化的抗生素剂型是重要方向，如新型抗生素脂质体雾化剂，可提升药物稳定性、肺部沉积率及缓慢释放效果，延长药物在肺部的作用时间；同时需研发针对CRO的新型抗生素雾化制剂，丰富治疗选择。

（2）治疗方案优化：通过更多大样本、多中心的随机对照临床研究，制定标准化、规范化的雾化治疗方案，明确不同CRO菌株、不同感染严重程度对应的最佳雾化药物、剂量、疗程及联合用药方案，为临床提供更科学的指导。

（3）精准化治疗：结合药物浓度监测、药敏试验结果及患者个体特征（如肝肾功能、免疫状态、感染部位等），实现雾化治疗的个体化精准给药，提高治疗效果，减少不良反应。

目前临床常用的雾化装置主要包括空气压缩雾化器、超声雾化器和微网雾化器（振动筛孔雾化器）三类，其工作原理、性能特点及应用场景存在显著差异。

（1）空气压缩雾化器：通过压缩气流剪切药液产生雾化颗粒，有效雾滴粒径为3~8 μm，残液量≤1 ml，药物递送率为15%~30%。该类装置经久耐用，释雾量较大，易于清洗维护，临床应用广泛，适用于医疗机构、养老机构等固定场所，但体积较大，需氧驱动，携带不便，噪音较大可能降低患者依从性，且不适用于易降解的大分子药物，雾化时间较长。

（2）超声雾化器：通过超声波震荡气液界面产生雾化颗粒，有效雾滴粒径为1~10 μm，残液量为0.5~1 ml，药物递送率为30%~40%。其优点是释雾量大、释雾均匀，噪音较小，患者舒适度高，但药物易失活或浓缩，易导致过度湿化，目前医疗机构已较少使用。

（3）微网雾化器：通过高频振动使药液通过固定直径的微小筛孔产生气雾，有效雾滴粒径为1~5 μm，残液量仅为0.1~0.5 ml，药物递送率高达40%~60%。该类装置轻巧便携，可电池供电，噪音极小，患者体验良好，释雾量较大且速度较快，药物残留少，能充分利用药物避免浪费。其缺点是筛网易堵孔，可能滋生微生物，适用于门急诊、ICU人工通气、家庭雾化等多种场景。

CRO感染已成为重症患者面临的严重威胁，传统静脉抗生素治疗在耐药性、安全性和有效性方面均面临诸多挑战。雾化治疗凭借其局部药物浓度高、全身不良反应少、作用直接高效等优势，为CRO肺炎的治疗提供了新的思路和方法。氨基糖苷类和多黏菌素类药物是目前临床常用的雾化抗生素，多项临床研究和权威指南均支持其联合静脉用药治疗CRO所致下呼吸道感染。未来，随着新型雾化剂型的研发、标准化治疗方案的建立以及雾化装置技术的持续创新，CRO肺炎的雾化治疗将更加精准、有效和安全，为改善患者预后、降低死亡率提供重要保障。临床医师应严格遵循指南推荐，合理选择雾化药物及装置，规范治疗操作，以充分发挥雾化治疗的临床作用。

作者介绍

程真顺

武汉大学中南医院呼吸与危重症医学科主任，一级主任医师，教授，博士生导师，教育部“长江学者奖励计划“特岗学者；中华医学会呼吸病学分会委员及间质性肺病学组委员，武汉医学会呼吸病学分会主任委员，中国医师协会呼吸医师分会委员及危重症学组委员，中国抗癌协会肿瘤呼吸病学专委会常委，湖北省医学会呼吸病学分会副主任委员，湖北省医学会内科学分会副主委，湖北省医师协会呼吸医师分会副主任委员，国家卫生健康委医疗应急工作专家组成员；主持国家自然科学基金项目4项、湖北省重大创新群体项目1项。