肠道微生态诊疗技术在呼吸重症中的应用

作者：刘磊

1. 人体微生态系统构成

地球是一个庞大的生态系统，而人体内部同样存在着复杂的微生态系统，包括皮肤微生态、呼吸道微生态和肠道微生态等，其中肠道微生态是人体最重要的微生态系统之一。肠道微生态系统由细菌、真菌、病毒等微生物构成，这些微生物广泛分布于人体肠道内，数量高达100万亿，其种类和功能的多样性对人体健康至关重要。除肠道外，口腔、鼻腔、皮肤、关节、食道、阴道等部位也存在着独特的微生态群落，共同参与人体的生理代谢与免疫调节过程。

2. 肠道菌群的全生命周期更替

人体肠道菌群的演变遵循特定的演替规律，从出生时的无菌状态开始，经历初级演替、次生演替和晚期演替三个阶段。初级演替阶段，先锋物种首先定植于肠道，群落结构快速变化，复杂度逐渐增加，最终达到相对稳定状态，这一过程受分娩方式、抗生素使用、喂养方式和饮食等多种因素影响。次生演替则是在抗生素、疾病等干扰因素作用下，肠道菌群发生的再次演变，先锋物种在群落恢复过程中发挥重要作用。进入晚期演替阶段，肠道菌群的α多样性降低，但个体独特性增加，这些微生物还会参与死后尸体的腐败和分解过程。

不同年龄段人群的肠道菌群组成存在显著差异, 从婴幼儿时期到成年, 肠道菌群的多样性和丰度逐步增加, 成年后维持在相对稳定的波动状态, 而老年后多样性有所下降, 但独特性增强。例如, 湖北省钟祥市长寿村的老年人肠道中, 双歧杆菌某一亚型可能发挥着重要的健康维持作用。

3. 肠道菌群的“三足鼎立”结构

人体肠道菌群可分为有益菌（共生菌）、中性菌（条件致病菌）和有害菌（致病菌）三类，三者构成“三足鼎立”的平衡结构。有益菌主要包括双歧杆菌、乳酸杆菌等，能够合成多种维生素、分解有害和有毒物质、参与食物消化、促进肠道蠕动并抑制致病菌群生长。中性菌以大肠杆菌、肠球菌等为主，在正常情况下与人体和平共处，但当增殖失控或从肠道转移到身体其他部位时，可能引发健康问题。有害菌则会产生内毒素、致癌物等有害物质，引发炎症反应并影响免疫系统功能。

不同健康状态下，肠道菌群的结构比例存在明显差异：体魄强健的人有益菌比例可达70%，普通人约为25%，便秘人群减少至15%，而癌症患者有益菌比例仅为10%。这种比例失衡往往与多种疾病的发生发展密切相关。

4. 肠道菌群与疾病的影响因素

影响疾病发生发展的四大要素包括遗传、环境、生活方式、肠道菌群，它们之间互为因果，共同决定机体向健康或疾病方向发展。其中生活方式因素占比高达60%，是影响肠道菌群平衡和疾病发生的主导因素。肠道菌群失衡与多种疾病密切相关，包括代谢性疾病（如非酒精性脂肪肝、2型糖尿病、肥胖）、神经系统疾病（如阿尔茨海默病、帕金森综合征、抑郁症、自闭症）、免疫疾病（如1型糖尿病、过敏）、感染类疾病（如肺炎、肾炎）、肠道症状（如功能性肠病、便秘、腹泻）以及肿瘤（如结直肠癌、胃癌、肝癌、乳腺癌等），同时还可能导致身体疲劳、皮肤粗糙老化等问题。

5. 肠菌移植技术发展史

肠菌移植（FMT）技术的发展可追溯至东晋时期，葛洪在《肘后备急方》中记载用人粪清处理后治疗食物中毒、发热、腹泻和濒临死亡的患者。现代医学中，1989年Bennet等在《柳叶刀》杂志上首次报道FMT治疗溃疡性结肠炎；2012年Hamilton等首次报道用标准化冻存粪便治疗复发性艰难梭菌感染；2013年FMT首次被美国FDA写入艰难梭菌感染的治疗指南，并被《时代》杂志评为2013年生物医学的十大突破之一；2016年中华预防医学会微生态学分会发布《儿童粪菌移植技术规范的共识》；2020年中国发布《菌群移植标准化方法学的建立与临床应用中国专家共识》《菌群移植途径的选择与建立临床应用中国专家共识》；2022年美国FDA获批第一款粪菌胶囊药物，中国发布《肠道菌群移植临床应用管理中国专家共识(2022版)》《肠道菌群移植供体筛选与管理中国专家共识(2022版)》；2024年中国发布《慢性便秘肠道微生态临床应用中国专家共识(2024版)》《孤独症肠道微生态临床应用中国专家共识(2024版)》；2025年将发布《肠菌移植治疗炎症性肠病专家共识(2025版)》。

FMT是将特定健康人的肠道菌群移植到患者肠道内，重塑失衡的肠道菌群，以实现肠道及肠道外疾病的治疗。移植途径主要有口服胶囊和经鼻肠管或经肛TET管注射菌液，需根据患者特点选择，尤其是精神心理类患者；标准疗程为3+6天，可根据治疗反应情况及时调整。

1. 肠道稳态的维持机制

肠道稳态是人体健康的重要基础，如同“大好河山”需要多重保障，其稳态三要素包括肠道屏障、肠道菌群和免疫细胞。肠道屏障如同“长城”，肠道正常菌群好比“城墙外巡逻兵”，肠屏障组织内的免疫细胞则像“城墙上哨兵”，三者相互依赖、相互影响，共同维系肠道稳态。肠上皮屏障、肠道菌群及免疫细胞的良性互动，在保持人体健康中发挥着关键作用。

在重症患者中，营养支持是重要的治疗措施，但营养物质的吸收效率与肠道微生物状态密切相关。重症患者所处的医源性环境、长期抗生素使用等因素，可能破坏肠道屏障功能、导致菌群丢失以及免疫细胞功能异常，进而降低营养利用率。

2. 肠易激综合征

肠易激综合征（IBS）患病率为5%～10%，主要症状为腹部疼痛，伴有大便性状或次数改变。IBS的发病机制与肠脑沟通紊乱、胃肠运动障碍、内脏高敏、大脑变化、遗传、菌群失调、黏膜和免疫功能紊乱等因素相关，特定类型IBS与微生物的关联已被明确证实。

相关临床研究显示，83例腹泻或腹泻+便秘型中重度IBS患者中，55例接受FMT治疗（自体菌移植），28例接受安慰剂治疗，移植后3个月，FMT治疗组的IBS-SSS评分显著降低，65%的患者症状缓解，高于安慰剂组的43%。El-Salhy等开展的随机双盲安慰剂对照实验中，165例IBS患者接受特定供体的FMT治疗，患者症状改善10%以上的比例高于以往所有研究，且生活质量在FMT治疗3个月后得到改善，与FMT剂量无关。

临床案例1：患者女性，49岁，因“腹泻、腹痛、腹胀10余年”入院，既往有肠易激综合征、肠息肉病史，体格检查显示精神焦虑、体型消瘦、肠鸣音亢进（约8次/分），肠道菌群检测提示肠道菌群多样性缺失，IBS相关菌群明显异常，诊断为IBS、慢性腹泻、焦虑状态、消瘦、肠道菌群失调。该患者曾接受中医治疗近10年，症状反复，外院3次FMT治疗效果欠佳。经综合治疗后，近半年随访显示，患者食物不耐受明显改善，食量增加；大便由稀、次数多变正常；体重由47 kg增至50 kg；睡眠质量提高，入睡较快且不易早醒；情绪由焦虑不安变得稳定；高血脂恢复正常水平，IBS-SSS、IBS-QOL、SF-36、PSQI等量表评分均有改善。IBS患者往往合并精神系统问题，自我痛苦感明显，FMT能够有效治疗肠易激综合征，合并心理问题的患者需采用多种治疗方式联合干预，以达到最佳治疗效果。

3. 顽固性便秘

胃肠动力受损与肠道微生物失调密切相关，顽固性便秘患者的有益微生物（如双歧杆菌、乳杆菌等）丰度显著下降。相关研究表明，补充携带abfA的Bl菌株（而非abfA缺陷长双歧杆菌菌株）可富集利用阿拉伯聚糖的肠菌，增加有益代谢物，改善功能性便秘；移植富含abfA的人类粪菌可改善功能性便秘无菌小鼠的症状。

一项多中心回顾性真实世界研究纳入1529例功能性便秘患者，FMT治疗1个疗程后，根据便秘患者症状自评问卷PAC-SYM评分，78.0%（1192/1529）患者症状改善，13.9%（212/1529）无变化，8.2%（125/1529）症状恶化，且随着疗程的增加，患者症状改善幅度逐渐增大，呈累积疗效趋势。对于儿童便秘，3个月随访显示FMT治疗安全、有效。

临床案例2：患者女性，52岁，因“大便困难30年”入院，肠道菌群检测提示菌群紊乱、多样性缺失、有害菌增加、产丁酸菌缺失，诊断为顽固性便秘。患者接受口服肠菌胶囊治疗，8个月随访显示，PAC-SYM、便秘患者生活质量量表（PAC-QOL）评分改善，睡眠和焦虑状态得到缓解。患者自青少年时期长期便秘，曾使用开塞露、乳果糖通便治疗，反复就医效果欠佳，FMT第2天即解出软便，出院后大便平均1～2天一次，偶有干结。

笔者中心360余例来自全国的功能性便秘或肠易激综合征便秘型患者接受FMT治疗，接近80%的患者PAC-SYM评分好转，93%以上的患者PAC-QOL评分好转。另有多名患者案例显示，不同年龄及病程的顽固性便秘患者经FMT治疗后，症状均得到不同程度的改善，部分患者多次在其他医院治疗效果不佳后，经本中心FMT治疗获得显著疗效。

4. 肥胖症

相关研究表明，与安慰剂+生活方式干预（LSI）相比，FMT或FMT+LSI干预可增加受体的抗肥胖菌群丰度，且这种差异持续半年以上；同时可降低低密度脂蛋白胆固醇水平；LSI结合FMT治疗可改善肝脏硬度、明显降低体重，但单纯LSI获益不明显，提示FMT+LSI疗效更显著，且只有在FMT+能够配合50%以上LSI目标的群体中，体重下降出现统计学差异。此外，口服肠菌移植胶囊与安慰剂相比并未增加不良反应事件，且FMT不会增加受体水平基因转移事件。

笔者中心开展的一项单中心、前瞻性、自身对照研究纳入18～60岁合并胃肠道症状的肥胖症患者200例，采用FMT菌液/胶囊干预，随访1、3、6、12个月，评价指标包括人体成分指标、膳食评价、肠道菌群多样性、代谢组学及FMT不良反应事件。治疗目标根据患者BMI分层设定：BMI 28～32.5 kg/m²者, 3个月体重下降10%; BMI 32.5～37.5 kg/m²者, 3个月体重下降15%; BMI≥37.5 kg/m²者, 3个月体重下降20%; 次要结局包括代谢改善、胃肠道改善和睡眠改善。研究数据显示, FMT治疗后肥胖患者肠道菌群α多样性增加, 高效组体重下降较低效组更明显。

临床案例3：患者女性，25岁，诊断为肥胖症合并代谢综合征、轻度抑郁，皮肤黑棘改变，2024年3月于本院行FMT治疗，初始BMI 51.88 kg/m²，初始体重132 kg。移植后食欲明显下降至原来一半，皮肤黑棘改变消失，睡眠质量改善；2024年5月体重降至109 kg（下降17.4%），2024年8月降至91 kg（下降31.1%），体重持续下降且状态良好。另有多名重度肥胖症患者经FMT（胶囊或菌液）治疗后，体重均显著下降，且长期维持良好，部分患者初始BMI分别为36.8、37.1、52 kg/m²，3个月或5个月内体重分别下降22 kg（19.5%）、20.5 kg（19.2%）、40 kg（30.5%）。

5. 抑郁/焦虑

肠道菌群及其代谢产物可通过内分泌（神经递质、5-HT）、免疫（细胞因子）和神经（迷走、肠和脊神经系统）多种途径调控大脑，进而影响人的情绪和行为。药物可以改变肠道菌群平衡，除抗生素外，大量非抗生素药物（包括抗精神病药物、PPI）对菌群也有明显影响；肠道菌群可以广泛影响药物代谢，从而影响药物疗效和副作用。因此，当药物治疗神经精神系统疾病效果欠佳时，需关注肠道菌群健康状况。

产丁酸的粪杆菌属和粪球菌属与较高的生活质量相关，在排除抗抑郁药物影响后，小杆菌属和粪球菌属在抑郁人群中呈减少趋势；肠道细菌合成多巴胺代谢物—3,4-二羟苯酰乙酸的能力与良好的心理健康状态呈正相关。

临床案例4：患者女性，14岁，因“焦虑、抑郁伴入睡困难、失眠多梦1年”入院，肠道菌群检测提示菌属种类缺失，有害菌增加，与睡眠质量相关的菌群异常，自闭症风险高，诊断为抑郁症、便秘、睡眠障碍。FMT治疗1个多月后随访，SCL-90量表评估显示，患者由中度心理问题转为无明显心理问题，其中抑郁因子程度由重度降至无；经专业医生评估后停用抑郁症药物，继续口服肠菌胶囊移植2个疗程，便秘、睡眠、皮肤状况维持好转。该患者发病后曾辍学在家，治疗后顺利参加中考并高中入学。

1. 肠道-呼吸道微生态轴的相互作用

儿童慢性呼吸道疾病、免疫系统疾病或过敏性疾病的高发可能与母体妊娠期状态、分娩方式（剖宫产）、母乳喂养时长、婴幼儿时期抗生素使用等因素相关，这些因素可导致肠道菌群失衡，并通过“菌脉相承”传递给子代。上呼吸道感染可诱发胃肠道症状，而肠道菌群失衡也可增加呼吸道疾病的易感性，这与中医“肺与大肠相表里”的理论相契合。

肠道菌群及其代谢产物可通过多种途径调控呼吸系统健康，肠道微生物衍生的代谢物（如短链脂肪酸）可在局部和全身影响代谢、炎症和免疫反应。相关研究显示，纳入28天至4岁发热（≥38.5°C）并确诊上呼吸道感染（URTI）的儿童128例，益生菌组发热中位持续时间较安慰剂组缩短2天（3天 vs. 5天，调整风险比0.64，95%CI 0.51～0.80），且安全性良好；在220例超重/肥胖人群中进行的特定益生菌安慰剂随机对照试验（为期6个月）发现，除体重减轻和某些代谢参数改善外，服用益生菌者URTI症状减少27%，年龄≥45岁或BMI≥30 kg/m²的患者症状减少幅度更大；两位合并呼吸衰竭的晚期经典型肌萎缩侧索硬化症（ALS）患者接受FMT治疗后，呼吸功能显著改善，成功脱离呼吸机，肌肉力量和吞咽功能恢复，ALS功能评分提升。

2. 基于微生物的呼吸系统疾病分型及干预

目前，利用人工智能和深度学习方法识别预测或区分呼吸系统疾病的微生物功能特征已成为研究热点。将这种基于微生物组的患者分层方法与精确饮食干预、活细胞微生物治疗、CRISPR-Cas介导的微生物组工程、噬菌体治疗和粪便微生物群移植等微生物组操作技术相结合是肠道-呼吸道微生物组研究领域的主要焦点。

研究证实，FMT可以增强抗PD-L1在肺癌中的疗效，缓解肺结节病，改善SARS-CoV-2感染患者的全身炎症张力，且FMT联合高纤维饮食可通过抑制炎症和细胞凋亡减轻肺气肿的发展。细菌CRISPR-Cas和其他基因组编辑系统在微生物中广泛分布，为精确工程基因组提供了可能，噬菌体传递的CRISPR-Cas9介导的肠道微生物组中大肠杆菌菌株靶荧光基因的缺失已成功实现基因切除。但工程菌和噬菌体治疗仍处于前沿研究阶段，尚未广泛用于临床。

3. 临床应用案例

临床案例5：患者女性，80岁，主诉“活动后喘息20余年，加重伴咳嗽、嗜睡3天”，肠道菌群检测提示肠道菌群紊乱、多样性缺失，诊断为呼吸衰竭、肺部感染、下肢水肿、低蛋白血症、代谢综合征、2型糖尿病、高血压病3级（极高危）、重度肥胖。采用口服肠菌胶囊治疗，目标为减重、改善腹泻。治疗效果：喘息明显改善，体重从112 kg降至98 kg，下肢水肿减轻，肠道菌群紊乱及多样性明显改善。2025年3月15日FMT前肠道菌群关键指标显示，肠道菌群紊乱（中风险）、菌群多样性缺失（低风险）、菌属种类缺失（注意范围）；2025年6月12日FMT后两个月，肠道菌群紊乱降至高风险以下，菌群多样性缺失改善，菌属种类缺失仍处于注意范围，整体菌群状态显著好转。

临床案例6：患者女性，36岁，因“呼吸困难伴随意识障碍3小时”入院，既往有双相情感障碍病史18年、睡眠呼吸暂停低通气综合征病史，家中自备无创呼吸机但配合使用少。肠道菌群检测提示肠道菌群紊乱、种类缺失，诊断为Ⅱ型呼吸衰竭、呼吸性酸中毒、肺性脑病、肺部感染、重度肥胖、双相情感障碍。采用口服肠菌胶囊治疗。治疗后患者情绪稳定，更愿意配合无创呼吸机使用，体重从120 kg降至109.6 kg，肠道菌群紊乱改善。2025年4月4日FMT前肠道菌群关键指标显示，肠道菌群紊乱（高风险）、菌群多样性缺失（低风险）、菌属种类缺失（注意范围）；2025年6月6日FMT治疗后两个月，肠道菌群紊乱状态明显改善，各项指标趋于稳定。

越来越多的证据表明，肠道和呼吸道微生物组通过代谢、炎症、免疫等多种机制相互作用，共同调节呼吸系统健康，肠道微生物衍生的代谢物在这一过程中发挥着重要作用，且肠道微生物群特征与呼吸道疾病治疗结果密切相关。肠道微生态诊疗技术（尤其是FMT技术）在呼吸重症中的应用已取得初步成效，可有效改善患者呼吸功能、控制感染、调节代谢状态，为呼吸重症的治疗提供了新的有效途径。然而，该领域仍存在诸多需要深入探索的问题：不同呼吸重症患者的肠道微生物组特征差异、肠道-呼吸道微生态轴相互作用的具体分子和细胞机制、个性化FMT供体选择标准、长期疗效与安全性评估等。

未来，随着微生物组学、基因组学、人工智能等技术的不断发展，有望实现呼吸系统疾病的新型微生物预测、诊断和精准干预，进一步拓展肠道微生态诊疗技术的应用范围，提高呼吸重症的治疗效果，为患者带来更多获益。同时，需要更多专业人士开展相关基础与临床研究，推动肠道微生态诊疗技术在呼吸重症领域的规范化、标准化发展。

作者介绍

刘磊

武汉市中心医院肠道微生态诊疗中心负者人，肠道微生态诊疗技术与临床应用转化湖北省工程研究中心副主任，主任医师，硕士生导师；任职中国健康促进与教育协会，中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会委员，中国健康促进会与教育协会消化道健康和功能康复分会常委，湖北省医师协会肠内肠外营养学分会委员，武汉医师协会体重管理专业委员会常委，武汉医师协会胃肠医师分会及青年医师分会常委，武汉医学会普通外科学分会减重与代谢学组委员，湖北省微循环学会功能性胃肠外科专业委员会委员。