危重患者的分解代谢可以用营养治疗弥补吗？

作者：段智梅

"民以食为天"，西汉・司马迁在《史记・郦生陆贾列传》中便强调了食物对于人类生存的根本意义，道出了能量摄入是维持生命的核心支柱。对于危重症患者而言，创伤、手术、心脏骤停、休克、ARDS等应激因素引发的剧烈代谢紊乱，使其对营养支持的需求更为迫切且复杂。分解代谢亢进作为危重症患者的典型代谢特征，会导致机体肌肉量快速丢失、器官功能受损，甚至影响预后。因此，探讨营养治疗能否弥补危重症患者的分解代谢，以及如何实施科学的营养干预，具有重要的临床价值。

1. 危重症患者应激的代谢反应

当机体遭遇重大创伤、手术、心脏骤停、休克、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）等强烈应激时，会迅速启动一系列应激反应：首先表现为交感神经兴奋性显著增高，促使大量儿茶酚胺释放入血；该过程进一步激活下丘脑-垂体轴，通常导致分解代谢激素分泌占优，同时伴随炎症因子与炎症介质的大量释放。随后，机体免疫系统被全面激活，涵盖固有免疫与适应性免疫两大体系，最终还会引发机体行为模式的适应性改变。

在上述应激反应的作用下，机体三大营养物质代谢及相关产物会发生特征性改变，具体表现如下：①糖代谢：肝脏通过糖原分解与糖异生途径生成大量葡萄糖，这些葡萄糖主要为神经系统、免疫系统等非胰岛素依赖性器官提供必需的能量底物；②脂肪代谢：脂肪组织加速分解，释放的甘油经肝脏代谢可再次生成葡萄糖，而脂肪分解释放的游离脂肪酸（FFA），则会因应激诱导线粒体功能障碍所产生的大量活性氧（ROS）引发脂质过氧化反应；③蛋白质代谢：肌肉组织中的蛋白质发生水解，释放的氨基酸（以丙氨酸和谷氨酰胺为主）一部分参与糖异生转化为葡萄糖，另一部分则降解为尿素或铵；此外，机体缺氧区域产生的乳酸可通过肝脏的Cori循环（乳酸循环）重新转化为葡萄糖，形成代谢闭环。

危重症患者应激状态下的代谢反应呈现出两个关键特征：一是不受控制的分解代谢与合成代谢信号抵抗（包括胰岛素抵抗）的同步发展；二是中枢-肝葡萄糖产生无法被抑制，同时外周胰岛素介导的葡萄糖摄取减少。胰岛素抵抗作为一种适应性机制，其目的是为重要器官提供充足葡萄糖，其发生与胰岛素受体后信号通路缺陷及骨骼肌和脂肪组织中葡萄糖转运蛋白（GLUT）-4下调相关，而骨骼肌糖原合成减少则导致非氧化性葡萄糖处理受损，最终引发能量消耗、底物利用及身体成分的一系列改变。

2. 危重患者的病程分期和代谢特征

危重症患者的病程可分为急性期（acute phase）和后急性期（post-acute phase），不同阶段代谢特征存在显著差异。急性期（发病1~7天）又可分为早期（1~2天）和后期（3~7天）：早期以代谢紊乱、分解代谢急增为主要表现；后期则出现明显的肌肉消耗和持续代谢紊乱。急性后期患者可进入恢复期和康复期或发展为慢性和长期炎症和分解代谢综合征(PICS)。大量的RCT研究主要集中在急性期。

急性期患者处于典型的高分解代谢状态，存在自噬现象。创伤、感染、休克等诱因会导致机体细胞因子（IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、TNF）产生增加，交感神经高度兴奋并大量释放儿茶酚胺，促分解代谢激素（糖皮质激素、胰高血糖素、甲状腺素）分泌超过合成激素，最终导致糖原分解加速、糖异生增强、骨骼肌蛋白和细胞结构蛋白分解加速、脂肪动员加速及游离脂肪酸氧化，形成强制性高代谢状态（自噬现象）。

美国杜克大学麻醉科教授Paul E Wischmeyer的个人经历也印证了这一现象——其在ICU住院23天期间体重下降20公斤，其中大部分为肌肉，出院后需8个月才能恢复至入院前体重，且最初3个月甚至无力抱起5岁的儿子，这直观反映了危重症患者肌肉量快速丢失的特点。患者在ICU中，肌肉量迅速丢失，每天约丢失1公斤。

1. 早期肠内营养的临床价值

一项纳入27887例早期重症机械通气成人患者的回顾性队列研究显示，60.1%的患者接受早期肠内营养（插管前3天内），其余患者接受晚期肠内营养（插管后3天开始）。结果表明，早期肠内营养可以显著降低患者病死率、机械通气天数、住院时间和医疗费用，且这一获益在内外科机械通气危重患者中均得到体现，证实了早期肠内营养对危重症患者的积极意义。

2. 能量摄入水平的优化

2022年的一项荟萃分析对比了较高与较低能量摄入对危重症患者的影响，结果显示，在菌血症/肺炎等感染发生率、ICU住院时间、总住院时间以及ICU死亡率、28天死亡率、90天死亡率等临床结局方面，两组患者均无显著差异。基于此，研究建议在ICU住院的前7~10天内，为患者提供12~25 kcal/kg的能量摄入，该推荐证据质量为中等，推荐强度为弱。这也提示目前尚无明确的最优能量摄入标准，需结合患者个体情况调整。

3. 早期过度喂养的危害

多项临床研究证实，危重症患者急性期过度喂养会带来不良后果。2023年发表的Nutrirea-3研究在法国61个ICU纳入3044例接受机械通气及血管活性药物治疗的患者，插管后24小时内启动营养治疗，分为低热卡低蛋白组[目标热卡6 kcal/（kg·d），目标蛋白质0.2~0.4 g/（kg·d））]和标准喂养组[目标热卡25 kcal/（kg·d），目标蛋白质1.0~1.3 g/（kg·d）]，连续治疗7天后两组均调整至热卡30 kcal/（kg·d）、蛋白质1.2~2.0 g/（kg·d）。结果显示，相较于标准喂养组，危重症早期采用低热卡和低蛋白策略的患者90天全因死亡率更低，达到出ICU标准的时间更短，提示早期过度喂养对患者有害。同样也是2023年发表的FRANS前瞻性队列研究纳入法国和比利时26个ICU的1206例预计入住ICU至少3天的患者，探究早期营养治疗（<48小时）与28天死亡率的关系。结果发现，早期营养治疗与28天死亡率增加相关，尤其是在年轻且疾病严重程度较轻的患者中，且相比于无营养治疗，早期肠内营养与死亡率增加的关联性更为显著，进一步证实了早期过度喂养的风险。

4. 蛋白质补充剂量的探讨

2023年发表的EFFORT研究为一项国际多中心、时效性、基于登记的单盲随机试验，在15个国家85个ICU纳入4000例高营养风险患者，将其随机分为高剂量蛋白组[≥2.2 g/（kg·d）]和常规剂量蛋白组[≤1.2 g/（kg·d）]，评估60天死亡率及存活出院时间（TTDA）。结果显示，高剂量蛋白质供给并未改善机械通气危重患者的临床结局，亚组分析还发现，高蛋白组未能改善急性肾损伤患者的存活出院时间，甚至可能导致不良结局。

2024年发表的PRECISe研究为荷兰和比利时开展的随机对照试验，纳入935例ICU机械通气患者，对比高蛋白质摄入量[2.0 g/（kg·d）]与标准蛋白质摄入量[1.3 g/（kg·d）]对患者功能恢复的影响。结果显示，高蛋白组患者健康相关生活质量较差，180天内功能恢复未得到显著改善，且胃肠道不耐受症状发生率更高，虽然死亡率无显著差异，但仍提示高蛋白喂养会导致重症患者健康相关生活质量下降。

5. 早期足量喂养危害的机制分析

早期（1~2天）足量喂养的危害与线粒体功能障碍及应激状态下的高分解代谢密切相关。重症急性期，应激导致组织缺氧和线粒体功能障碍，此时给予大量能量会促使活性氧超氧化物产生，降低机体防御机制；同时，细胞缺乏能量时，线粒体功能障碍会导致蛋白质转录下调，引发蛋白稳态效应，此时大量外源性蛋白不仅无法用于肝脏或骨骼肌蛋白质的合成，其分解产生的含氮产物还会造成负面影响。

ESPEN年2023 ICU指南编委Arthur R.H. van Zanten教授指出，Nutrirea-3研究、FRANS研究、EFFORT研究均证实，重症患者急性期24~48小时内给予足量能量和蛋白质有害，这与危重症患者急性期分解代谢过程中产生大量内源性能量有关，此时补充足量营养会导致过度喂养。重症患者早期高分解代谢会产生大量内源性热量，加之非营养性热量摄入，普遍存在较高的过度喂养风险，内源性能量的生成与IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、TNF等细胞因子产生增加、交感神经高度兴奋、儿茶酚胺大量释放、促分解代谢激素分泌多于合成激素等机制相关。

6. 合理的喂养策略：渐进式喂养

基于上述研究证据，合理的重症喂养策略应为渐进式喂养，即早期低剂量启动、3~5天逐渐达标。数据显示，重症患者早期存在不可抑制的内源性能量产生，若采用传统的固定剂量喂养（如每日1500 kcal），会导致总能量摄入超过过度喂养阈值；而采用渐进式喂养（第1天375 kcal，第2天750 kcal，第3天1125 kcal，第4天及以后为1500 kcal及以上），可使患者总能量摄入维持在过度喂养阈值之下，既避免过度喂养，又能满足目标能量需求。

在重症患者的急性期，应早期低剂量启动肠内营养，采用渐进性喂养方式，逐步达到目标量；并尽量延迟肠外营养，降低过度喂养风险，减少喂养不耐受，如腹泻和高血糖等（图1）。

图1  危重症及康复各阶段蛋白质与热量供给的实践方法

2023年ESPEN重症营养指南也明确强调早期低剂量启动和3~5天逐渐达标的喂养原则，建议在重症患者急性期早期低剂量启动肠内营养，采用渐进性喂养方式逐步达到目标量，尽量延迟肠外营养，以降低过度喂养风险，减少腹泻和高血糖等喂养不耐受情况。

1. 降低血糖管理负担，保护代谢功能

一项针对急性期重型创伤性脑损伤（TBI）患者的研究将100例患者随机分为低热量肠内营养组[10~15 kcal/（kg·d）]和传统热量肠内营养组[20~30 kcal/（kg·d）]，观察营养支持后7天和14天的生化指标及胃肠道并发症。结果显示，治疗后7天，低热量组空腹血糖（6.37±1.02 mmol/L）显著低于传统热量组（7.35±1.70 mmol/L）（P<0.05），提示对于急性期重型TBI患者，低热量肠内营养能显著降低应激性高血糖，减轻血糖管理负担，保护代谢功能。

2. 改善临床结局

2022年发表的EuroPN研究为一项前瞻性、多中心、观察性队列研究，纳入11个国家77个ICU的1172例住ICU至少15天的患者，比较ICU前15天实际营养摄入量与ESPEN指南推荐量的差异。结果显示，重症急性期采用逐渐达标的喂养策略，给予中等剂量热卡和蛋白摄入，与降低90天死亡率和增加脱机可能性显著相关，证实了渐进式喂养策略的临床价值。

危重症患者的应激代谢反应核心表现为分解代谢增强，这一过程会伴随尿素生成增加及尿素循环活性的升高。同时，应激状态下神经内分泌轴的激活会诱发应激性高血糖，叠加炎症因子的释放，进一步导致细胞损伤甚至多器官功能障碍。值得注意的是，若此时给予早期足量营养（包括足量热卡或高剂量蛋白质），可能会加重高血糖状态：高血糖会通过胰岛素相关机制影响细胞自噬与酮体生成（生酮作用）过程，而自噬与酮体本是参与细胞修复、清除损伤物质的关键途径，其受限时会进一步加剧细胞损伤，同时干扰损伤修复的调节过程，反而对患者产生不利影响。因此，针对危重症患者，早期更适合采取保护性喂养策略，通过适度调控营养供给来平衡机体代谢状态，实现“损有余而补不足”的效果。

急性危重病是一种高分解代谢及合成代谢抵抗状态，早期增强营养支持和高剂量蛋白质饮食对危重病患者有害，无论喂养途径如何。伤害归因于分解代谢的增加、合成代谢抵抗、尿素循环活动的增加、喂养诱导的自噬和酮症抑制以及加重的高血糖和胰岛素需求的增加。营养治疗固然重要, 但它并不能完全弥补或逆转这种分解代谢过程, 而是通过提供适当的营养底物来维持机体的代谢需求和器官功能, 从而在一定程度上减轻分解代谢的负面影响。未来的研究应进一步阐明如何在避免长期饥饿的同时激活禁食诱导的修复途径, 以及如何预防高血糖和高胰岛素需求。可能的策略包括间歇性禁食、生酮饮食、酮补充剂和替代降糖剂, 以及营养治疗与运动的联合使用, 为危重症患者的营养支持提供更优化的方案。

作者介绍

段智梅

解放军总医院呼吸与危重症医学部，副主任医师；中国医师协会急救复苏与灾难医学专委会心肺复苏与生命支持学组成员，北京市医学会呼吸病学分会支气管扩张学组成员，中国人民解放军第十届医学科学技术委员会呼吸内科学专业委员会肺间质病学组成员；长期在呼吸与危重症医学部ICU工作，在免疫缺陷患者肺部重症感染、间质性肺疾病、呼吸康复等方面有丰富的临床经验；主持课题2项，参与国家及省部级课题多项，主编专著4部、参编6部，主持国家发明专利2项，参与国家发明专利及实用专利多项，以第一作者撰写论文20余篇。