危重症患者肺活检

崔晓阳中日友好医院呼吸与危重症医学科发布于2024-11-28 浏览 3109 收藏

作者：崔晓阳

单位：中日友好医院呼吸与危重症医学科

一、概述

1967年Ashbaugh等首次描述了成人急性呼吸窘迫综合征（ARDS）；1988年Murray等建立肺损伤评分；1994年美欧ARDS联席会议（AECC）确定了ARDS/急性肺损伤（ALI）诊断标准；2012年欧洲危重病医学会（ESICM）发布ARDS柏林定义；2023年ARDS全球新定义发布。无论ARDS定义如何变迁，它仍然是一种多种病因所致的临床综合征，有5%～15%的患者病因隐匿，治疗效果差。而且ARDS病理组织表现各不相同，仅45%表现为弥漫性肺泡损伤（DAD）。

对于ARDS的治疗，目前证据级别较高的治疗手段主要是支持治疗。但对因治疗才是改善预后的根本。同时，一些疾病虽然影像学表现和病程变化符合ARDS的标准，但有特异性的病因。如果不能及时查明病因，会延误治疗时机。图1所示，胸片可见双肺多发渗出影，胸部CT可见以右肺为主的大片磨玻璃渗出，小叶间隔增厚。该患者病情迅速进展，胸片出现双肺弥漫渗出影。虽然病程及影像变化符合ARDS的特点。但经过外科肺活检和肺泡灌洗后，BALF细胞学可以发现吞噬大量磷脂蛋白的巨噬细胞， PAS染色阳性。同时，病理提示肺泡腔及小气道中大量PAS染色阳性的物质。该患者通过活检和细胞学诊断为肺泡蛋白沉积症（PAP）。图2胸片可见两侧弥漫渗出，BALF低倍镜下可见大量嗜酸细胞浸润，最终诊断为急性嗜酸细胞性肺炎。由此可见，ARDS的病因诊断极为重要。


图1 一例PAP患者影像及病理表现	图2 一例急性嗜酸性细胞性肺炎患者影像学及病理学表现

二、ARDS的病因探寻

2007年Crit Care Med 杂志发表了一项历时8年的前瞻性研究，研究中100例ARDS患者行开胸肺活检（OLB）（ARDS持续＞5天，初始病原学阴性，氧合无改善），中位活检时间为7天（6～13.5天）。其中，近一半患者的活检病理可见纤维化样改变，约40%的患者合并感染，约10%的患者还有一些意外发现，例如狼疮肺炎、细支气管肺泡炎、药物性肺损伤、肺泡出血、排异反应、分枝杆菌感染等。研究中有78例患者根据病理结果调整了治疗方案（主要包括加用激素、更改抗感染方案），调整方案组生存率为67%，显著高于未调整方案组14%（P＜0.001）。此外，100例患者中有10例出现并发症，其中2例气胸，8例术后持续＞24小时少量漏气，均不需手术干预。

开胸肺活检数据大多来自于单中心、小样本研究。直至2015年Ann Am Thorac Soc 杂志发表了一项系统评价，该文献纳入14项OLB研究共512例机械通气患者。其中有25%的患者诊断了“纤维化/肺炎”，20%以上的患者明确了感染，约30%的患者通过肺活检获得了特殊的诊断。78%（399/512）的OLB患者改变了治疗方案，其中，317例患者开始了新的治疗方案或调整了治疗方案，39例停止了原有治疗方案；另有20例未报告具体治疗调整；5%（20/512）的患者无治疗调整。29%（147/512）的患者出现了并发症，最常见的并发症为持续漏气（71%，104/147），1例患者围术期死亡。OLB可以使大多数（78%）患者获得病理及病原学依据，更改治疗方案，但代价是约30%的患者出现手术并发症。

1. 究竟哪类患者应该积极推荐进行肺活检？

答案是：Non-resolving ARDS(难治性ARDS)—感染或常见病因无法解释病程的患者。

2. 肺活检时机是不是越早越好？

一项针对34例弥漫性肺部病变患者的研究显示，11例行紧急OLB（urgent OLB，指入院后在完善微生物、细胞学、痰及BALF等检查前行OLB），23例行择期OLB（elective OLB，在尽可能完善血液学、灌洗液病原学、细胞学检查后再行肺活检）。结果发现，紧急OLB的结果对于后续的诊断和治疗调整并无太大的指导意义，而且这部分患者的并发症以及住院期间的死亡率均远高于择期OLB患者。研究还发现，活检前中位机械通气时间是11天，最少是6天，有50%患者的病理结果提示纤维化。因ARDS病情进展迅速，肺活检的时机越晚，越难以区分“原发”病变和“继发”的呼吸机相关肺损伤以及ARDS在进展中的“继发”病变。

因此，在完成所有非侵入性检查前尽量避免进行活检，活检阳性率随着机械通气时间的延长而下降。机械通气时间越长，纤维化病变检出比例越高，难以区分原发病和继发损伤。所以，建议机械通气7天以内进行活检。

3. 选择何种活检方式？

经支气管镜肺活检术（transbronchial lung biopsy，TBLB）：创伤小、术后恢复快、可床旁操作、可同时获得BALF，但标本小，可能不足以诊断。

外科肺活检：组织大，病理诊断价值高，多需在手术室操作，有经验的中心可床旁进行。缺点是并发症发生率≥20%，对于机械通气患者并发症发生率可达59%，术后带管疼痛等。

近年来，呼吸介入技术飞速发展，也让肺活检有了更好的选择。经支气管冷冻肺活检（transbronchial cryobiopsy, TBCB）是利用冷冻探头在冷冻过程中的黏附性，将经支气管进入的冷冻探头周围组织暴力撕裂，获得组织学标本的一项技术。研究显示，对于间质性肺疾病（ILD），TBCB病理组织学的诊断效能是TBLB的5倍，基于活检结果的MDT后，TBCB的诊断效能为47.6%，TBLB为19.4%。相较于TBLB，TBCB的出血并发症发生更多，但多为轻度出血，镜下即可处理，鲜有引起严重血流动力学紊乱的大出血事件。TBCB和TBLB在气胸和纵隔气肿发生率方面均无统计学差异。

三、危重患者的诊断

在ILD的诊断方面，2022年更新版ATS/ERS/JRS/ALAT IPF指南中，TBCB已被优先推荐。

笔者团队开展了一项TBLB（45例）与TBCB（25例）在未明确病因的急性低氧性呼吸衰竭危重患者中的比较研究，文章2022年发表于BMC Pulm Med 杂志。研究纳入的患者病情较重，尤其是接受TBCB患者，其中9例需VV-ECMO支持。研究显示，TBCB组获取的组织大小是TBLB组的3～5倍，且TBCB组并未发生严重影响患者预后的并发症。另外，TBCB组的诊断率达到72%，对治疗的调整率达到84%，而TBLB的诊断率和对治疗的调整只有37.8%和57.8%。

随着肺移植技术的不断发展，有大量移植患者在随访过程中要定期取活检判断有无排异。2023年发表的一项前瞻性、随机比较研究评估了使用活检钳、1.9 mm冷冻探头或2.4 mm冷冻探头进行经支气管肺活检的诊断率、组织学质量和安全性。该研究纳入的89例重症肺移植患者被随机分组，30例2.4 mm探头，31例1.9 mm探头，28例钳夹活检。结果发现：TBCB的诊断效能远高于TBLB，并且随着探头尺寸的增加，其诊断效能也增加，2.4 mm组的确诊率及急性排斥诊断率最高，标本最大，肺泡组织最多。

四、我们如何操作

1. 肺活检禁忌证

（1）严重凝血异常（血小板<50×109/L，PT延长超过3 s，ACT比值＞1.5）或使用抗血小板及抗凝药物。

（2）血流动力学不稳定。

（3）目前呼吸支持条件无法满足氧合通气需求，不具备进一步提高呼吸支持手段的能力。

2. 不同呼吸支持方式下TBLB操作要点

（1）经鼻高流量氧疗(HFNC)：操作过程中提高吸氧浓度，适当镇静，RASS评分-1~0分。

（2）无创正压通气(NPPV)：适当镇痛镇静，选择合适面罩插入气管镜，操作过程中予以纯氧，观察呼吸机工作情况，维持足够的支持。

（3）有创正压通气(IPPV)：充分镇痛、镇静，根据情况使用肌松剂，使自主呼吸消失，予以控制通气，吸氧浓度100%，PEEP降至0或可维持SpO2≥90%的最低PEEP。

TBCB均需建立有创气道。需选择内径7.5 mm以上气管插管。对于危重症患者，建议预置球囊封堵。

3. 准备工作

对于ECMO支持患者的冷冻肺活检，操作前要充分排除禁忌（严重凝血、血流动力学异常），控制出血风险；在呼吸支持方面，因为有ECMO辅助，可以将机械通气的力度降到最低。

4. 操作流程

笔者团队在总结了13例VV-ECMO支持患者床旁TBCB后，制定了如下CHECK-LIST（图3）。术前仔细核查凝血指标和血小板计数。一般认为血小板计数 <50×109/L、凝血酶原时间（PT）延长>3 s、活化部分凝血活酶时间（APTT）延长>15 s为相对禁忌证。必要时输注血制品纠正凝血及血小板异常。TBCB术前至少停用普通肝素（UFH）4 h。监测外周血活化凝血时间（ACT）达标后进行操作。所有患者均建立人工气道并充分镇痛、镇静和肌松，以达到RASS评分-5～-4分。在操作过程中，我们采用控制通气，同时设置PEEP为0，吸入氧浓度为1.0。VV-ECMO气流量和血流量不常规调整，但如果术中出现氧饱和度下降，可临时增加血流量以维持氧合。活检前，经支气管镜将球囊预先放置在目标操作肺段开口处。应用支气管径向超声（RP-EBUS）确定活检部位。随后更换冷冻探头（1.9 mm或2.4 mm）到达RP-EBUS的定位部位。以二氧化碳作为冷冻源进行冷冻活检（冷冻时间3～6 s）。活检完成后立即将球囊充气（0.5～1个大气压）止血，每次充气持续约2 min。然后缓慢地将球囊放气，并观察是否出血。每个肺段取2～3个标本，如果有条件，每例患者选择2个肺段进行活检。每例患者共获得2～6个活检标本，然后测量每个标本的大小。操作过程中如果发生中度及以上出血事件，则立即终止手术。

图3 冷冻肺活检操作流程

上述13例ECMO患者均获得病理诊断，其中9例（69.2%）诊断为不同阶段的DAD，3例OP，1例NSIP。在确诊DAD的患者中，2例发现病毒包涵体，其中1例免疫组化提示CMV感染但初始BALF并未提示CMV阳性。

5. 病例

病例1：65岁女性，既往体健，活动后呼吸困难7天，加重5天，于2023年3月8日入院。入院后发热，P/F 130 mmHg。血常规：WBC 7.24×109/L，NEU 6.42×109/L，LYM 0.55×109/L，CRP 95.21 mg/L。PCT<0.02 ng/ml。BALF NGS：甲型流感病毒（序列数28947），烟曲霉（序列数26），肺炎链球菌（序列数78）。甲型流感病毒核酸检测阳性，新甲型H1N1流感病毒核酸检测阳性。予哌拉西林他唑巴坦+奥司他韦+伏立康唑抗感染治疗。然而，患者在靶向抗感染治疗下，氧合和影像进行性恶化（图4）。这种治疗效果完全不符合我们初始的预判。

图4 患者影像学变化

是继续抗感染, 还是采取其他治疗措施？

患者病情快速进展，治疗效果与预期相矛盾，需进一步明确病因。因此在建立VV-ECMO当日于右下后基底段冷冻肺活检。

病理提示（图5）：肺泡间隔增宽，间质纤维母细胞增生，可见Masson小体，伴淋巴细胞为主的慢性炎细胞浸润，部分肺泡上皮增生，肺泡腔内可见吞噬细胞聚集。特殊染色：PAS(-)，银染(-)，抗酸(-)，Masson(+)。

图5 患者病理结果

最终诊断：继发性机化性肺炎；ARDS；重症肺炎（流感）；侵袭性支气管肺曲霉菌病。

治疗：予甲强龙320 mg qd×3天，减至80 mg×5天，后序贯40 mg×14天。

预后：患者影像学表现（图6）和氧合逐渐改善，最终撤离ECMO。

图6 治疗后患者胸部CT

病例2：31岁男性，3个月前（2023年12月10日）手腕、脚腕疼痛伴低热，就诊于外院，查血常规：WBC升高（具体不详），行第一次骨穿，诊断为MDS/MPN。随后患者出现高热，行胸部CT检查（2023年12月20日）：双肺磨玻璃影，纵隔淋巴结肿大。给予抗感染治疗（先后给予哌拉西林他唑巴坦、美罗培南、头孢哌酮舒巴坦、莫西沙星、利奈唑胺、替加环素、卡泊芬净、阿昔洛韦），仍间断高热。于（2024年1月10日）予地塞米松10 mg，体温逐渐降至正常后出院，出院后口服强的松15 mg qd。复查影像学仍可见双肺多发磨玻璃影，较前进展。

2周前（2024年2月29日）患者出现活动后呼吸困难伴高热（40℃），就诊外院，予静点抗生素及激素治疗，发热及呼吸困难均无改善。于3月11日就诊于我院急诊，血气分析（FiO2 0.5）：pH 7.463，PaCO2 33.3 mmHg，PaO2 92.0 mmHg，HCO3- 23.5 mmol/L，Lac 1.6 mmol/L，P/F 184 mmHg。胸部CT示双肺磨玻璃影，小叶间隔增厚。为进一步诊治收入MICU。

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危重症患者肺活检

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血常规：WBC 12.5×109/L，NEU 10.37×109/L，PCT＜0.2 ng/L。BALF NGS：大肠埃希菌（序列数4563），铜绿假单胞菌（序列数2324），烟曲霉（序列数15），CMV（序列数18），RSV（序列数251）。BALF细菌培养：大肠埃希菌（ESBL+），CRPA。予以更昔洛韦+哌拉西林他唑巴坦+伏立康唑+磺胺（预防量）抗感染治疗。

该患者在外院使用过大量抗感染药物。但抗感染之后，影像学进展，甚至出现呼吸衰竭。现有临床证据不能解释其病情变化，因此行冷冻肺活检进一步明确病因。

细胞学病理：（BALF）未见癌细胞，可见较多中性粒细胞及粉染无定形物质，特殊染色PAS（+）及D-PAS（+），请结合临床除外肺泡蛋白沉积症。

左肺下叶外段TBCB：送检支气管及肺组织显慢性炎，部分肺泡间隔略增宽伴轻度纤维增生及少量淋巴细胞浸润，部分肺泡腔内充满无定形粉染物，结合特殊染色可符合肺泡蛋白沉积症。免疫组化结果:CMV（-）。特殊染色结果：PAS（+）、D-PAS（+）、银染（-）。

最终诊断：继发性肺泡蛋白沉积症（sPAP），Ⅰ型呼吸衰竭；重症肺炎（流感）；骨髓增生异常综合征。

治疗措施：维持治疗，行全肺灌洗+抗感染治疗；积极推进骨髓移植。灌洗后患者影像学表现显著改善（图7）。

图7 全肺灌洗前后患者影像学变化

五、小结

初始治疗病情未缓解的ARDS应积极活检，活检时机应在完善所有无创及微创检查后进行，尽量在机械通气7天内。相较于OLB，TBCB是一种安全性高、诊断力强的检查手段。对于ECMO患者行TBCB，通过术前充分评估及维护，术中预置球囊、予以充分呼吸支持等手段，尽可能降低出血、气胸等并发症风险。

参考文献

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[1] Papazian L, Doddoli C, Chetaille B, et al. A contributive result of open-lung biopsy improves survival in acute respiratory distress syndrome patients[J]. Crit Care Med, 2007, 35(3):755-762.

[2] Wong AK, Walkey AJ. Open Lung Biopsy Among Critically Ill, Mechanically Ventilated Patients. A Metaanalysis[J]. Ann Am Thorac Soc, 2015, 12(8):1226-1230.

[3] Palakshappa JA, Meyer NJ. Which patients with ARDS benefit from lung biopsy?[J]. Chest, 2015, 148(4):1073-1082.

[4] Papazian L, Doddoli C, Chetaille B, et al. A contributive result of open-lung biopsy improves survival in acute respiratory distress syndrome patients[J]. Crit Care Med, 2007, 5(3):755-762.

[5] Pajares V, Núñez-Delgado M, Bonet G, et al. Transbronchial biopsy results according to diffuse interstitial lung disease classification. Cryobiopsy versus forceps: MULTICRIO study[J]. PLoS One, 2020, 15(9):e0239114.

[6] Raghu G, Remy-Jardin M, Richeldi L, et al. Idiopathic Pulmonary Fibrosis (an Update) and Progressive Pulmonary Fibrosis in Adults: An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2022, 205(9):e18-e47.

[7] Wang S, Feng Y, Zhang Y, et al. Transbronchial lung biopsy versus transbronchial lung cryobiopsy in critically ill patients with undiagnosed acute hypoxemic respiratory failure: a comparative study[J]. BMC Pulm Med, 2022, 22(1):177.

[8] Loor K, Culebras M, Sansano I, et al. Lung allograft transbronchial cryobiopsy for critical ventilated patients: a randomised trial[J]. Eur Respir J, 2023, 61(1):2102354.

[9] Wang S, Zhou G, Feng Y, et al. Feasibility of transbronchial lung cryobiopsy in patients with veno-venous extracorporeal membrane oxygenation support[J]. ERJ Open Res, 2022, 8(4):00383-2022.

作者介绍

崔晓阳

主治医师，医学博士，中日友好医院呼吸与危重症医学科；毕业于四川大学华西临床医学院，完成PCCM专科培训；从事呼吸危重症相关临床及科研工作；主要研究方向为ECMO相关呼吸支持手段，以第一作者在相关领域发表SCI论文多篇。

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