经支气管冷冻肺活检技术在ICU中的应用

周国武中日友好医院呼吸与危重症医学科发布于2022-11-01 浏览 2938 收藏

作者：周国武

单位：中日友好医院呼吸与危重症医学科

一、呼吸介入技术辅助诊治ARDS

呼吸介入技术能够辅助诊治ARDS，如在感染源的确定[支气管灌洗、支气管肺泡灌洗、保护性毛刷、经支气管镜肺活检术（TBLB）]、气道廓清（支气管冲洗），尤其是在原发病的诊断（TBLB、经支气管冷冻肺活检）方面都发挥了重要作用。

ARDS主要通过柏林标准进行临床诊断，其病因极为复杂，而且部分病因隐匿，病理表现多样。研究显示，40%～50%的患者表现为弥漫性肺泡损伤（DAD），大部分患者会出现其他疾病的病理表现，有将近10%的患者最终也未能得到明确的病因诊断。其中，激素敏感型和激素不敏感型ARDS的病理表现对于临床治疗具有至关重要的指导作用。从这一角度来讲，积极进行肺部活检可能有助于ARDS的诊治。

二、首例冷冻肺活检病例的经验

1. 病情介绍

基本信息

患者，女性，39岁，主诉：发热5天，咳粉红色泡沫痰、呼吸困难4天，气管插管1天。于2019年1月12日入院。

现病史

患者于北京某医院神经内科激素冲击（甲泼尼龙1 g/d，共5天）治疗多发性硬化。1月7日疗程结束，当天出现发热，体温最高达39℃，夜间为著，伴咳嗽，咳少许白色泡沫痰，予“头孢唑肟”治疗2天，发热无改善，并出现咳少许粉红色泡沫痰及呼吸困难，呼吸困难以活动时明显，后逐渐出现活动耐量下降。1月7日血常规示WBC 11×10⁹/L，NEU% 88.3%，Hb 98 g/L，CRP 19 mg/dl。1月8日调整抗生素为亚胺培南西司他丁+氟康唑治疗4 d，仍有发热，呈稽留热，体温最高达39.4℃，并逐渐出现呼吸窘迫。1月9日尿培养示粪肠球菌，胸部CT检查示右肺散在磨玻璃影，左肺下叶实变。1月11日甲流病毒抗原检测阳性，查血气分析示pH 7.43，PaCO₂ 39 mmHg，PaO₂ 48 mmHg，Lac 0.7 mmol/L，BE 0.4 mmol/L，（FiO₂ 0.62）氧合指数77 mmHg；胸部CT示双肺广泛磨玻璃影，范围较前明显增加（图1），遂给予气管插管，并调整抗生素治疗为亚胺培南西司他丁+利奈唑胺+莫西沙星+卡泊芬净+复方磺胺甲噁唑+奥司他韦，为进一步诊治，转入我科。

图1 患者胸部CT（2019-01-11）

体格检查

T 38.1℃，P 110次/min，R 25次/min，BP 110/50 mmHg，SpO₂ 95%。气管插管接呼吸机辅助呼吸，PC模式，PC 10 cmH₂O，PEEP 15 cmH₂O，FiO₂0.85。镇静状态，全身皮肤黏膜无黄染，口唇无发绀，浅表淋巴结无肿大；胸廓无畸形。呼吸运动正常。双肺叩诊清音，双肺呼吸音粗，未闻及干/湿啰音，无胸膜摩擦音。心律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹部平软，肝脾未触及。双下肢无水肿。

入院诊断

重症医院获得性肺炎，甲型流感病毒性肺炎；ARDS（重度）；多发性硬化。

入院检查结果

1月12日：①血气分析（FiO₂ 0.80）：pH 7.42，PaO₂ 84.6 mmHg，PaCO₂38.1 mmHg，HCO₃^-24.4 mmol/L，BE 0.5 mmol/L，Lac 0.7 mmol/L。②血常规：WBC 6.75×10⁹/L，LYM 0.21×10⁹/L，NEU% 96.3%，Hb 85 g/L，PLT 174×10⁹/L。③凝血：PT 13.4 s，APTT 68 s，Fib 6.93 g/L，D-Dimer 2.76 mg/L，FDP 8.66 μg/ml。④肝肾功能：ALT 23 IU/L，AST 40 U/L，TBIL 5.03 μmol/L，DBIL 2.23 μmol/L，K 4.1 mmol/L，Na 138 mmol/L，Urea 3.8 mmol/L，Cr 49.6 μmol/L。⑤心梗四项：cTnT 0.009 ng/ml，NT-proBNP 82 pg/ml。⑥心电图：窦速，HR 11次/min。⑦床旁胸部X线片如图2所示。

图2 患者胸部X线片（2019-01-12）

1月13日尿常规：白细胞2.5/HPF，红细胞16.7/HPF，上皮细胞（高倍视野）12.3/HPF，尿蛋白0.5 g/L，血20/μl。

1月16日便常规：OB弱阳性。

感染指标：1月12日PCT 0.6 ng/ml，ESR 65 mm/h。BALF反复真菌培养阴性。1月14日BALF甲流核酸（+），1月25日转阴。1月13日，1月21日血培养（-），1月18日BALF病原RNA高通量基因检测：鲍曼不动杆菌（序列数365），铜绿假单胞菌（序列数5），威隆假单胞菌（序列数3），H1N1（序列数1）。1月25日BALF培养洋葱伯克霍尔德菌（1×10⁴cfu/ml），耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌（CRAB）（1×10³cfu/ml），1月28日BALF CRAB（1×10⁵cfu/ml）。

表1 G/GM试验结果

其他检查结果：抗核抗体谱（-），血管炎抗体谱（-），类风湿关节炎抗体谱（-），外送肌炎抗体谱（-）。1月28日CA-125 278.7 U/ml，CA-199 35.14 U/ml，CA-153 109.7 U/ml，CEA 49.66 ng/ml，NSE 32 ng/ml，CYFRA211 15.64 ng/ml，SCC 2.4 μg/L，ProGRP、AFP正常。

支气管镜检查：气管黏膜稍水肿，表面充血；隆突欠锐利；右肺各叶段支气管黏膜充血水肿明显，未见溃疡糜烂，未见新生物。气道内大量稀薄水样分泌物，予充分吸除；左肺各叶段支气管黏膜充血水肿明显，未见溃疡糜烂，未见新生物。气道内大量稀薄水样分泌物，予充分吸除。

图3 患者支气管镜检查

诊治经过

给予患者有创机械通气，氧合状况未见明显改善（表2）。同时予行抗感染联合激素（40 mg→160 mg→40 mg）冲击治疗（图4）。

表2 患者呼吸支持及氧合状态

图4 患者抗感染方案及病情变化

患者影像学变化并不显著（图5）。

图5 患者影像学变化

1月29日，患者氧合进一步下降，氧合指数＜100 mmHg，当天给予ECMO支持（表3）。

表3 患者予行ECMO支持

诊治困惑

诊疗进行到这一阶段，我们产生了一些困惑：ARDS处于何种阶段？肺部CRAB感染能否解释疾病的进程？原发病：感染，或非感染？调整抗感染方案，或持续激素治疗？我们还能做什么？

我们希望能够拿到更多的线索，为下一步治疗决策提供支持。所以提出了冷冻肺活检的想法。查阅相关文献并进行了汇总，提出了如下问题：ARDS患者需要肺活检吗？哪些患者？如何活检？有何受益？有何风险？

国外文献已经达成一定共识，对于排除感染或已知病因无法解释病程的患者，国外更多开展的是开胸肺活检。但这种操作的风险较大，文献显示开胸肺活检的并发症发生率超过20%，其中70%为支气管胸膜瘘，其次是出血。有研究发现对于开胸肺活检的患者，其预后、生存期及生存率都可得到明显改善。对于无法完全确诊的患者，通过病理特征来区分是激素敏感型还是激素抵抗型，激素敏感型患者通过激素治疗，其预后可以得到显著提高。

针对本例患者，征询了外科医生及家属的意见，认为患者不能承受开胸肺活检。此外，TBLB的创伤相对更少，但既往研究提示，其病理诊断率仅有35%左右，这主要是由于该方法获取的标本太小，可能导致假阴性结果。国外研究报道TBLB发生气胸的风险接近20%，尤其对于机械通气患者，可能会面临的更加复杂的局面。最终，我们将目标聚集于经支气管冷冻活检术（transbronchial Cryobiopsy，TBCB）。这例患者能否行TBCB？

TBCB是利用冷冻探头在冷冻过程中的黏附性，将经支气管进入的探头周围的组织暴力撕裂，获得组织学标本的一项技术，其原理是通过焦耳-汤姆逊效应（气体通过多孔塞膨胀后所引起的温度变化现象）。TBCB获取的标本量明显大于TBLB，其诊断率接近于外科肺活检，且明显高于钳夹活检，其并发症介于二者之间。在2022年更新版ATS/ERS/JRS/ALAT IPF指南中，冷冻肺活检被优先推荐，只有冷冻肺活检没有明确诊断的患者，才建议行外科肺活检。

TBCB的应用

经过多次讨论，最终决定对该患者行冷冻肺活检术，以明确感染和非感染性疾病。操作前分析了对该患者存在的不利因素。包括：①无经验可循；②肝素化，大出血风险极高，提前停药困难（高凝状态严重，停药后ECMO流量下降明显）；③大出血后感染势必进一步加重；④病情重，转运难，难以使用锥形束CT定位。有利的一面是在ECMO的支持下，患者的氧合可以得到保证。

在操作过程中，为了控制出血，我们采取了预置球囊和延迟放置的措施，并通过小探头、透视定位防止气胸的发生（图6）。

图6 冷冻肺活检的应用

术中患者出血100余毫升，封堵10余分钟仍无法完全止血，遂留置球囊封堵2 h，出血停止，清理非靶支气管腔内血栓。2 h后启用普通肝素抗凝，并继续留置球囊，启用抗凝后2 h复查支气管镜，无出血。第2天上午复查支气管镜，无出血。清理靶支气管血栓，管腔通畅，确认无出血，拔除球囊。

病理结果及组织培养

术后病理结果显示：支气管黏膜轻度急慢性炎，腔内见纤维素性急性炎性渗出物；周围肺组织肺泡结构基本保存，间隔增宽，疏松的纤维组织增生，可见大量急慢性炎细胞浸润，伴肺泡上皮反应性增生，肺泡腔内可见少量急性炎细胞，局灶见疏松的纤维细胞团。片内未见明确肉芽肿及肿瘤性病变。考虑急性肺损伤后修复性改变。

免疫组化结果：CK7（+），TTF-1（+），EBER（-），CMV（-）特殊染色结果：PAS（-），Masson三色（+），抗酸染色（-），银染（-），PTAH（+），弹力染色（+）（图7）。

组织培养：CRAB。

图7 病理结果

调整治疗方案

加强抗感染，激素减量。

转归

调整方案治疗后，2月2日患者有好转趋势，但在2月4日，由于患者右肺发生气胸（活检在左肺），且出现反复的高危肺栓塞（图8），最终未能抢救成功。

图8 患者胸部CT

后续我们在首例行TBCB的基础上，逐渐完善了各项流程，极大地提高了安全性。

三、TBCB辅助ARDS及不明原因呼吸衰竭的诊治

在首例TBCB之后，我们陆续开展了多例危重患者的TBCB，并结合已经报道的病例进行了系统分析，发现TBCB的诊断率能够达到92%，仅44%为DAD，80%的患者通过TBCB发生了决策的改变。整体而言，TBCB的安全性较外科肺活检明显提高。

我们的一项研究比较了TBCB与TBLB在重症患者中的风险、诊断率及对预后的影响。与TBLB相比，TBCB组患者的基线特征更重，但TBCB组的标本更大，具有更少的病理伪像（组织挤压、出血等）。并发症方面，两组总体无差异（28.0% vs 15.6%，P=0.212），TBCB的中量出血更多，而TBLB气胸更多。预后方面，TBCB组的病理诊断率（72.0% vs 37.8%）、MDD诊断率（84.0% vs 55.6%）、治疗决策改变率（84.0% vs 57.8%）均显著高于TBLB组。尽管患者28 d生存率两组间无显著差异，但TBCB组患者28 d生存率达到了64%，TBLB组为55.6%，而且TBCB组患者的病情本身较TBLB组患者更严重。因此，相较于TBLB，TBCB可能更有助于重症患者的诊治。

四、TBCB在ICU中的应用

TBCB在ICU中的开展条件：①选择合适的患者；②充足的呼吸支持条件；③冷冻肺活检经验丰富的介入医生；④成熟的多学科团队，尤其是病理医师。

《呼吸危重症患者行肺组织活检操作的专家意见》指出，各项活检技术适合的病灶各不相同（图9），应根据患者的情况、病灶特点、活检师熟悉的操作技术、并发症的处理条件等共同决定如何选择活检方式。

图9 不同病灶类型肺活检方式的选择

今后我们也会开展随机对照研究，探讨冷冻肺活检术对病情无缓解ARDS的诊治价值，并且进一步明确冷冻肺活检术在重症患者中应用的禁忌证，为临床实践提供更多参考。

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