经支气管冷冻肺活检技术在ICU中的应用

周国武中日友好医院呼吸与危重症医学科发布于2022-11-01 浏览 2404 收藏

作者：周国武

单位：中日友好医院呼吸与危重症医学科

一、呼吸介入技术辅助诊治ARDS

呼吸介入技术能够辅助诊治ARDS，如在感染源的确定[支气管灌洗、支气管肺泡灌洗、保护性毛刷、经支气管镜肺活检术（TBLB）]、气道廓清（支气管冲洗），尤其是在原发病的诊断（TBLB、经支气管冷冻肺活检）方面都发挥了重要作用。

ARDS主要通过柏林标准进行临床诊断，其病因极为复杂，而且部分病因隐匿，病理表现多样。研究显示，40%～50%的患者表现为弥漫性肺泡损伤（DAD），大部分患者会出现其他疾病的病理表现，有将近10%的患者最终也未能得到明确的病因诊断。其中，激素敏感型和激素不敏感型ARDS的病理表现对于临床治疗具有至关重要的指导作用。从这一角度来讲，积极进行肺部活检可能有助于ARDS的诊治。

二、首例冷冻肺活检病例的经验

1. 病情介绍

基本信息

患者，女性，39岁，主诉：发热5天，咳粉红色泡沫痰、呼吸困难4天，气管插管1天。于2019年1月12日入院。

现病史

患者于北京某医院神经内科激素冲击（甲泼尼龙1 g/d，共5天）治疗多发性硬化。1月7日疗程结束，当天出现发热，体温最高达39℃，夜间为著，伴咳嗽，咳少许白色泡沫痰，予“头孢唑肟”治疗2天，发热无改善，并出现咳少许粉红色泡沫痰及呼吸困难，呼吸困难以活动时明显，后逐渐出现活动耐量下降。1月7日血常规示WBC 11×10⁹/L，NEU% 88.3%，Hb 98 g/L，CRP 19 mg/dl。1月8日调整抗生素为亚胺培南西司他丁+氟康唑治疗4 d，仍有发热，呈稽留热，体温最高达39.4℃，并逐渐出现呼吸窘迫。1月9日尿培养示粪肠球菌，胸部CT检查示右肺散在磨玻璃影，左肺下叶实变。1月11日甲流病毒抗原检测阳性，查血气分析示pH 7.43，PaCO₂ 39 mmHg，PaO₂ 48 mmHg，Lac 0.7 mmol/L，BE 0.4 mmol/L，（FiO₂ 0.62）氧合指数77 mmHg；胸部CT示双肺广泛磨玻璃影，范围较前明显增加（图1），遂给予气管插管，并调整抗生素治疗为亚胺培南西司他丁+利奈唑胺+莫西沙星+卡泊芬净+复方磺胺甲噁唑+奥司他韦，为进一步诊治，转入我科。

图1 患者胸部CT（2019-01-11）

体格检查

T 38.1℃，P 110次/min，R 25次/min，BP 110/50 mmHg，SpO₂ 95%。气管插管接呼吸机辅助呼吸，PC模式，PC 10 cmH₂O，PEEP 15 cmH₂O，FiO₂0.85。镇静状态，全身皮肤黏膜无黄染，口唇无发绀，浅表淋巴结无肿大；胸廓无畸形。呼吸运动正常。双肺叩诊清音，双肺呼吸音粗，未闻及干/湿啰音，无胸膜摩擦音。心律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹部平软，肝脾未触及。双下肢无水肿。

入院诊断

重症医院获得性肺炎，甲型流感病毒性肺炎；ARDS（重度）；多发性硬化。

入院检查结果

1月12日：①血气分析（FiO₂ 0.80）：pH 7.42，PaO₂ 84.6 mmHg，PaCO₂38.1 mmHg，HCO₃^-24.4 mmol/L，BE 0.5 mmol/L，Lac 0.7 mmol/L。②血常规：WBC 6.75×10⁹/L，LYM 0.21×10⁹/L，NEU% 96.3%，Hb 85 g/L，PLT 174×10⁹/L。③凝血：PT 13.4 s，APTT 68 s，Fib 6.93 g/L，D-Dimer 2.76 mg/L，FDP 8.66 μg/ml。④肝肾功能：ALT 23 IU/L，AST 40 U/L，TBIL 5.03 μmol/L，DBIL 2.23 μmol/L，K 4.1 mmol/L，Na 138 mmol/L，Urea 3.8 mmol/L，Cr 49.6 μmol/L。⑤心梗四项：cTnT 0.009 ng/ml，NT-proBNP 82 pg/ml。⑥心电图：窦速，HR 11次/min。⑦床旁胸部X线片如图2所示。

图2 患者胸部X线片（2019-01-12）

1月13日尿常规：白细胞2.5/HPF，红细胞16.7/HPF，上皮细胞（高倍视野）12.3/HPF，尿蛋白0.5 g/L，血20/μl。

1月16日便常规：OB弱阳性。

感染指标：1月12日PCT 0.6 ng/ml，ESR 65 mm/h。BALF反复真菌培养阴性。1月14日BALF甲流核酸（+），1月25日转阴。1月13日，1月21日血培养（-），1月18日BALF病原RNA高通量基因检测：鲍曼不动杆菌（序列数365），铜绿假单胞菌（序列数5），威隆假单胞菌（序列数3），H1N1（序列数1）。1月25日BALF培养洋葱伯克霍尔德菌（1×10⁴cfu/ml），耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌（CRAB）（1×10³cfu/ml），1月28日BALF CRAB（1×10⁵cfu/ml）。

表1 G/GM试验结果

其他检查结果：抗核抗体谱（-），血管炎抗体谱（-），类风湿关节炎抗体谱（-），外送肌炎抗体谱（-）。1月28日CA-125 278.7 U/ml，CA-199 35.14 U/ml，CA-153 109.7 U/ml，CEA 49.66 ng/ml，NSE 32 ng/ml，CYFRA211 15.64 ng/ml，SCC 2.4 μg/L，ProGRP、AFP正常。

支气管镜检查：气管黏膜稍水肿，表面充血；隆突欠锐利；右肺各叶段支气管黏膜充血水肿明显，未见溃疡糜烂，未见新生物。气道内大量稀薄水样分泌物，予充分吸除；左肺各叶段支气管黏膜充血水肿明显，未见溃疡糜烂，未见新生物。气道内大量稀薄水样分泌物，予充分吸除。

图3 患者支气管镜检查

诊治经过

给予患者有创机械通气，氧合状况未见明显改善（表2）。同时予行抗感染联合激素（40 mg→160 mg→40 mg）冲击治疗（图4）。

表2 患者呼吸支持及氧合状态

图4 患者抗感染方案及病情变化

患者影像学变化并不显著（图5）。

图5 患者影像学变化

1月29日，患者氧合进一步下降，氧合指数＜100 mmHg，当天给予ECMO支持（表3）。

表3 患者予行ECMO支持

诊治困惑

诊疗进行到这一阶段，我们产生了一些困惑：ARDS处于何种阶段？肺部CRAB感染能否解释疾病的进程？原发病：感染，或非感染？调整抗感染方案，或持续激素治疗？我们还能做什么？

我们希望能够拿到更多的线索，为下一步治疗决策提供支持。所以提出了冷冻肺活检的想法。查阅相关文献并进行了汇总，提出了如下问题：ARDS患者需要肺活检吗？哪些患者？如何活检？有何受益？有何风险？

国外文献已经达成一定共识，对于排除感染或已知病因无法解释病程的患者，国外更多开展的是开胸肺活检。但这种操作的风险较大，文献显示开胸肺活检的并发症发生率超过20%，其中70%为支气管胸膜瘘，其次是出血。有研究发现对于开胸肺活检的患者，其预后、生存期及生存率都可得到明显改善。对于无法完全确诊的患者，通过病理特征来区分是激素敏感型还是激素抵抗型，激素敏感型患者通过激素治疗，其预后可以得到显著提高。

针对本例患者，征询了外科医生及家属的意见，认为患者不能承受开胸肺活检。此外，TBLB的创伤相对更少，但既往研究提示，其病理诊断率仅有35%左右，这主要是由于该方法获取的标本太小，可能导致假阴性结果。国外研究报道TBLB发生气胸的风险接近20%，尤其对于机械通气患者，可能会面临的更加复杂的局面。最终，我们将目标聚集于经支气管冷冻活检术（transbronchial Cryobiopsy，TBCB）。这例患者能否行TBCB？

TBCB是利用冷冻探头在冷冻过程中的黏附性，将经支气管进入的探头周围的组织暴力撕裂，获得组织学标本的一项技术，其原理是通过焦耳-汤姆逊效应（气体通过多孔塞膨胀后所引起的温度变化现象）。TBCB获取的标本量明显大于TBLB，其诊断率接近于外科肺活检，且明显高于钳夹活检，其并发症介于二者之间。在2022年更新版ATS/ERS/JRS/ALAT IPF指南中，冷冻肺活检被优先推荐，只有冷冻肺活检没有明确诊断的患者，才建议行外科肺活检。

TBCB的应用

经过多次讨论，最终决定对该患者行冷冻肺活检术，以明确感染和非感染性疾病。操作前分析了对该患者存在的不利因素。包括：①无经验可循；②肝素化，大出血风险极高，提前停药困难（高凝状态严重，停药后ECMO流量下降明显）；③大出血后感染势必进一步加重；④病情重，转运难，难以使用锥形束CT定位。有利的一面是在ECMO的支持下，患者的氧合可以得到保证。

在操作过程中，为了控制出血，我们采取了预置球囊和延迟放置的措施，并通过小探头、透视定位防止气胸的发生（图6）。

图6 冷冻肺活检的应用

术中患者出血100余毫升，封堵10余分钟仍无法完全止血，遂留置球囊封堵2 h，出血停止，清理非靶支气管腔内血栓。2 h后启用普通肝素抗凝，并继续留置球囊，启用抗凝后2 h复查支气管镜，无出血。第2天上午复查支气管镜，无出血。清理靶支气管血栓，管腔通畅，确认无出血，拔除球囊。

病理结果及组织培养

术后病理结果显示：支气管黏膜轻度急慢性炎，腔内见纤维素性急性炎性渗出物；周围肺组织肺泡结构基本保存，间隔增宽，疏松的纤维组织增生，可见大量急慢性炎细胞浸润，伴肺泡上皮反应性增生，肺泡腔内可见少量急性炎细胞，局灶见疏松的纤维细胞团。片内未见明确肉芽肿及肿瘤性病变。考虑急性肺损伤后修复性改变。

免疫组化结果：CK7（+），TTF-1（+），EBER（-），CMV（-）特殊染色结果：PAS（-），Masson三色（+），抗酸染色（-），银染（-），PTAH（+），弹力染色（+）（图7）。

组织培养：CRAB。

图7 病理结果

调整治疗方案

加强抗感染，激素减量。

转归

调整方案治疗后，2月2日患者有好转趋势，但在2月4日，由于患者右肺发生气胸（活检在左肺），且出现反复的高危肺栓塞（图8），最终未能抢救成功。

图8 患者胸部CT

后续我们在首例行TBCB的基础上，逐渐完善了各项流程，极大地提高了安全性。

三、TBCB辅助ARDS及不明原因呼吸衰竭的诊治

在首例TBCB之后，我们陆续开展了多例危重患者的TBCB，并结合已经报道的病例进行了系统分析，发现TBCB的诊断率能够达到92%，仅44%为DAD，80%的患者通过TBCB发生了决策的改变。整体而言，TBCB的安全性较外科肺活检明显提高。

我们的一项研究比较了TBCB与TBLB在重症患者中的风险、诊断率及对预后的影响。与TBLB相比，TBCB组患者的基线特征更重，但TBCB组的标本更大，具有更少的病理伪像（组织挤压、出血等）。并发症方面，两组总体无差异（28.0% vs 15.6%，P=0.212），TBCB的中量出血更多，而TBLB气胸更多。预后方面，TBCB组的病理诊断率（72.0% vs 37.8%）、MDD诊断率（84.0% vs 55.6%）、治疗决策改变率（84.0% vs 57.8%）均显著高于TBLB组。尽管患者28 d生存率两组间无显著差异，但TBCB组患者28 d生存率达到了64%，TBLB组为55.6%，而且TBCB组患者的病情本身较TBLB组患者更严重。因此，相较于TBLB，TBCB可能更有助于重症患者的诊治。

四、TBCB在ICU中的应用

TBCB在ICU中的开展条件：①选择合适的患者；②充足的呼吸支持条件；③冷冻肺活检经验丰富的介入医生；④成熟的多学科团队，尤其是病理医师。

《呼吸危重症患者行肺组织活检操作的专家意见》指出，各项活检技术适合的病灶各不相同（图9），应根据患者的情况、病灶特点、活检师熟悉的操作技术、并发症的处理条件等共同决定如何选择活检方式。

图9 不同病灶类型肺活检方式的选择

今后我们也会开展随机对照研究，探讨冷冻肺活检术对病情无缓解ARDS的诊治价值，并且进一步明确冷冻肺活检术在重症患者中应用的禁忌证，为临床实践提供更多参考。

参考文献

[1] ARDS Definition Task Force, V Marco Ranieri, Gordon D Rubenfeld, et al. Acute respiratory distress syndrome: the Berlin Definition[J]. JAMA, 2012, 307(23):2526-2533.

[2] Gibelin A, Parrot A, Maitre B, et al. Acute respiratory distress syndrome mimickers lacking common risk factors of the Berlin definition[J]. Intensive Care Med, 2016, 42(2):164-172.

[3] Guerin C, Bayle F, Leray V, Debord S, et al. Open lung biopsy in nonresolving ARDS frequently identifies diffuse alveolar damage regardless of the severity stage and may have implications for patient management[J]. Intensive Care Med, 2015, 41(2):222-230.

[4] Gerard L, Bidoul T, Castanares-Zapatero D, et al. Open Lung Biopsy in Nonresolving Acute Respiratory Distress Syndrome Commonly Identifies Corticosteroid-Sensitive Pathologies, Associated With Better Outcome[J]. Crit Care Med, 2018, 46(6):907-914.

[5] Palakshappa J A, Meyer N J. Which patients with ARDS benefit from lung biopsy?[J]. Chest, 2015, 148(4):1073-1082.

[6] Papazian L, Doddoli C, Chetaille B, et al. A contributive result of open-lung biopsy improves survival in acute respiratory distress syndrome patients[J]. Crit Care Med, 2007, 35(3):755-762.

[7] Raghu G, Remy-Jardin M, Richeldi L, et al. Idiopathic Pulmonary Fibrosis (an Update) and Progressive Pulmonary Fibrosis in Adults: An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2022, 205(9):e18-e47.

[8] Zhou G, Feng Y, Wang S, et al. Transbronchial lung cryobiopsy may be of value for nonresolving acute respiratory distress syndrome: case series and systematic literature review[J]. BMC Pulm Med, 2020, 20(1):183.

[9] Wang S, Feng Y, hang Y, et al. Transbronchial lung biopsy versus transbronchial lung cryobiopsy in critically ill patients with undiagnosed acute hypoxemic respiratory failure: a comparative study[J]. BMC Pulm Med, 2022, 22(1):177.

[10] 中国医师协会呼吸医师分会呼吸危重症专委会, 中国医师协会呼吸医师分会介入呼吸病学工作委员会. 呼吸危重症患者行肺组织活检操作的专家意见[J]. 中华医学杂志, 2022, 102(22):1641-1647.

作者简介