非阿片类药物在ICU镇痛中的使用

作者：钟雪锋

单位：北京医院呼吸与危重症医学科

1. ICU患者疼痛来源

ICU患者疼痛来源复杂多样，主要包括以下几类：

（1）疾病本身引发的疼痛，如某些疾病导致的组织损伤、器官病变等带来的疼痛感受。

（2）手术后疼痛，外科手术会造成组织创伤，术后伤口及周围组织的炎症反应等均会引发疼痛。

（3）隐匿性疼痛，例如气管插管、各种留置导管以及长时间卧床制动等，这些因素易被忽视，但会给患者带来持续的疼痛不适。

（4）创伤后疼痛：意外创伤、医源性创伤以及心理创伤等，意外事故造成的身体伤害、医疗操作过程中可能产生的创伤，还有患者在ICU特殊环境下产生的焦虑、恐惧等心理因素引发的心理性疼痛。

2. 疼痛对机体的不利影响

疼痛若未得到有效控制，会对患者机体多个系统产生不良影响，具体如下：

（1）心血管系统：可导致心率增快、心律失常、血压增高，增加心肌缺血、梗死、心绞痛及心脑血管意外的发生概率，严重时甚至可能引发虚脱、休克、心跳呼吸停止。

（2）呼吸系统：抑制患者咳嗽、咳痰反射，易引发低氧血症、高碳酸血症，还可能导致肺部感染、肺不张等呼吸系统疾病。

（3）内分泌系统：促使儿茶酚胺、促肾上腺皮质激素、皮质醇、肾上腺素、胰高血糖素等激素水平升高，同时抑制催乳素、催产素的分泌，对于产妇而言，不利于尽早泌乳。

（4）消化系统：引发消化功能障碍，出现恶心、呕吐、便秘等症状，严重时可能导致麻痹性肠梗阻。

（5）免疫系统：造成淋巴细胞减少，抑制网状内皮系统功能，使患者免疫功能减弱，增加感染等并发症的发生风险。

（6）凝血功能：使机体呈现高凝状态，进一步增加血栓形成的风险。

（7）泌尿系统：导致尿少、尿潴留等泌尿系统问题。

（8）肌肉骨骼系统：使肌肉处于僵直状态，影响患者肢体活动，还容易导致血栓形成。

1. 镇痛治疗基本原则

根据国内外指南共识推荐ICU镇痛治疗遵循以下核心原则: ①先镇痛: 优先控制患者疼痛, 疼痛得到有效缓解后, 再考虑镇静等其他治疗措施, 为患者后续治疗和康复奠定良好基础; ②浅镇静: 在保证患者舒适、耐受治疗的前提下, 尽量维持浅镇静状态, 减少过度镇静对患者神经系统、呼吸系统等的不良影响, 促进患者早日苏醒和康复; ③预防、干预谵妄: 密切监测患者精神状态, 及时发现谵妄早期迹象, 采取有效的预防和干预措施, 降低谵妄的发生率和严重程度。

2. 常用镇痛药物分类

ICU常用的镇痛药物主要分为以下：

（1）阿片类药物：作为强效中枢镇痛剂，具有镇痛效果强、起效快、可调性强、价格低廉等优点。按镇痛强度可分为：①强镇痛剂（三阶梯药），如吗啡、芬太尼、哌替啶、舒芬太尼、瑞芬太尼、羟考酮、氢吗啡酮；②弱镇痛剂（二阶梯药），如可待因、双氢可待因。此外还有混合型激动拮抗剂（如布托啡诺）和纯拮抗剂（如纳洛酮、纳曲酮）。

（2）非阿片类药物：在ICU镇痛治疗中，非阿片类药物常作为辅助用药，与阿片类药物联合使用，以减少阿片类药物的用量，降低其不良反应的发生风险。

非甾体抗炎药（NSAID）包括水杨酸类（阿司匹林）、丙酸类（布洛芬、芬必得、萘普生等）、吲哚类（有吲哚美辛、奇诺力等）、灭酸类（双氯灭酸和氟灭酸等）、乙酸类（以双氯芬酸钠最常用）。

α2-肾上腺素能受体激动剂（如右美托咪定）可用于ICU患者辅助镇痛，能够减少阿片类药物的需求和用量，降低阿片类药物相关不良反应的发生。

阿片类药物是ICU患者疼痛管理中的基本药物，但不同阿片类药物作用的阿片类受体及药理特点不同，应根据患者具体情况选择合适的药物。ICU常用的阿片类药物包括：吗啡、芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、氢吗啡酮、美沙酮、布托啡诺以及地佐辛等。阿片类药物在发挥镇痛作用的同时，会引发多种不良反应，其中，便秘、恶心呕吐等不良反应较为常见，严重影响患者的生活质量和耐受性，并且导致患者住院时间延长，医疗费用增加。

《中国镇静镇痛指南（2018）》明确建议，联合应用非阿片类镇痛药物以减少阿片类药物的用量及相关不良反应（弱推荐，高级证据质量）。目前已有多项RCT研究证实，在重症患者中应用非阿片类镇痛药物，既能显著降低阿片类药物的用量（证据质量为中级），又能显著减少恶心、呕吐等阿片类药物相关不良反应的发生（证据质量分别为高级和中级）。此外，相关专家共识也指出，非阿片类镇痛药物可作为重症患者疼痛的辅助治疗（低质量证据，弱推荐）。

多模式镇痛是目前镇痛治疗的发展趋势，其核心是联合使用作用机制不同的镇痛药物或镇痛方法。由于不同药物或方法作用机制互补，可使镇痛作用相加或协同，同时减少每种药物的使用剂量，降低副作用的发生风险，从而达到最佳的效应/副作用比。非阿片类药物凭借其独特的作用机制，在多模式镇痛方案中占据重要地位。

镇痛药物的联合应用包括：阿片类（包括激动药或激动－拮抗药）或曲马多（非阿片类中枢性镇痛药）与对乙酰氨基酚（乙酰苯胺类镇痛药）联合；氯胺酮（具有镇痛作用的全麻药）、α2-肾上腺素能受体激动剂与阿片类药物联用；阿片类或曲马多与NSAID联合；阿片类与局麻药联合。镇痛方法的联合应用主要指局部麻醉药切口浸润（区域阻滞或神经干阻滞）与全身性镇痛药（NSAID或曲马多或阿片类）的联合应用。

非阿片类镇痛药物种类丰富，包括NSAID、离子通道药物、抗抑郁药、糖皮质激素、神经营养药、肌肉松驰药、α2-肾上腺素能受体激动剂、调节骨代谢药物、N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂、中成药等。

ICU常用的非阿片类镇痛药物有NSAID、氯胺酮、钙离子通道调节剂、α2-肾上腺素能受体激动剂、曲马多、镁剂、利多卡因。

1. NSAID

NSAID是临床上最常用的解热、镇痛、抗炎药物之一。

（1）作用机制：通过抑制环氧化酶（COX）来调节前列腺素及相关炎性因子的合成，从而发挥解热、镇痛、抗炎作用。

（2）常用药物：包括对乙酰氨基酚、布洛芬、塞来昔布、阿司匹林、依托考昔、双氯芬酸、氟比洛芬等。

（3）不良反应与注意事项：主要不良反应包括胃肠道损害、肝肾损害、心血管毒性和过敏反应等。其中胃肠道反应是NSAID最常见的不良反应，当患者有消化道溃疡、肝肾功能不全或因其他疾病接受糖皮质激素及抗凝药物治疗时，应慎用甚至禁用NSAID。临床应用时需密切监测患者的胃肠道症状、肝肾功能及心血管指标。

（4）临床研究证据：2027年J Clin Anesth杂志发表了一项纳入50例心脏术后患者的单中心RCT研究显示，对照组使用吗啡自控泵，干预组在吗啡自控泵基础上加用对乙酰氨基酚及曲马多口服，结果显示：对照组患者吗啡使用总量高于干预组，且机械通气时间、ICU住院时间、不良事件发生率均高于干预组。2020年Crit Care Explor杂志发表的一项系统评价纳入6项RCT研究，结果表明：静脉使用阿片类药物联合NSAID与单独静脉使用阿片类药物相比，镇痛效果相似，但联合用药组可减少24 h吗啡口服量。2019年J Crit Care杂志发表的一项针对ICU术后及吉兰-巴雷综合征患者的系统评价显示，联合使用NSAID作为阿片类药物的佐剂，可显著减少阿片类药物消耗量，且患者恶心呕吐的不良事件发生率显著降低。2016年PLoS One杂志发表的一项针对腹部手术患者围术期镇痛的研究发现，围术期静脉注射布洛芬（800 mg q6h）可减少吗啡需要量，降低疼痛评分，且药物耐受性良好。无论患者处于静息状态还是进行运动、康复活动时，联合使用NSAID组的疼痛评分均低于对照组。

2. 奈福泮

奈福泮可提高疼痛阈，起效缓慢但维持时间较久，无耐受性和成瘾性，可作为阿片类药物药理机制外的镇痛选择。2014年J Int Med Res杂志发表的一项随机双盲前瞻性研究证实，奈福泮组、芬太尼组、奈福泮+芬太尼组在患者VAS评分、患者自控镇痛（PCA）用量、补充药物剂量方面均无显著性差异，提示奈福泮可作为中度至重度疼痛患者单独使用或与阿片类药物联合使用的镇痛选择。

3. 氯胺酮

（1）作用机制：作为非竞争性NMDA受体拮抗剂，其作用机制与NMDA受体、单胺类受体、阿片受体、毒蕈碱受体以及电压依赖性钙通道受体等相关，具有兴奋或抑制中枢神经、镇痛、抗焦虑、致幻等作用。

（2）临床应用特点：常用于围手术期急性疼痛的治疗，也是临床常用麻醉药物之一。在ICU中应用相对较少，但在特定情况下，如患者对阿片类药物不敏感或无法耐受阿片类药物不良反应时，可考虑使用。

（3）不良反应与注意事项：可刺激中枢交感神经系统，抑制去甲肾上腺素重摄取，导致肺动脉压升高和心肌做功增加，因而慎用于合并冠状动脉疾病、未控制的高血压、充血性心力衰竭和动脉瘤患者。使用过程中需密切监测患者的心血管功能，警惕肺动脉压升高、血压波动等情况的发生。

（4）临床研究证据：2022年Ann Pharmacother杂志发表的一项Meta分析显示，氯胺酮作为一种辅助镇痛镇静药，有可能减少ICU术后和机械通气患者的阿片类药物使用。2019年发表于Pharmacotherapy杂志的一项针对104例机械通气患者的回顾性研究显示，使用氯胺酮24 h后，总镇痛-镇静输注药物治疗相对减少，RASS评分达标的时间显著改善。

4. 钙离子通道调节剂

（1）作用机制：离子通道调节剂即加巴喷丁类药物，是γ-氨基丁酸（GABA）类似物，通过调节钙离子通道功能，影响神经递质释放，从而发挥镇痛作用。

（2）临床应用特点：最早用于抗癫痫治疗，其后也开始用于围手术期的镇痛治疗，被推荐为治疗慢性神经病理性疼痛的一线用药。

（3）常用药物：加巴喷丁、普瑞巴林。

（4）不良反应与注意事项：主要不良反应包括头晕、头痛、嗜睡、共济失调、胃肠道不适、皮肤过敏、肝肾损害等。

（5）临床研究证据：2006年Neurology杂志发表了一项安慰剂对照试验证实，普瑞巴林可有效治疗脊髓损伤相关中枢神经病理性疼痛，在所有主要和关键次要结局指标上均显著优于安慰剂，早在第1周就明显改善了疼痛状况，并在整个治疗期间持续有效。然而，Meta分析证实加巴喷丁和普瑞巴林仅能轻度减少阿片类药物用量，但药物相关的严重不良事件风险明显增加，故不建议常规应用加巴喷丁类药物进行术后急性疼痛治疗。

5. α2-肾上腺素能受体激动剂

（1）作用机制：主要通过作用于脊髓后角胶状质细胞的α2-肾上腺素能受体抑制躯体疼痛，作用于大脑蓝斑的α2-肾上腺素能受体则可产生镇静作用，具有镇痛与镇静双重效应。

（2）常用药物：右美托咪定、可乐定。

（3）不良反应与注意事项：常见不良反应包括心动过缓和低血压，因此对于窦性心动过缓或循环欠平稳的患者，使用前应充分评估其风险性，使用过程中密切监测患者的心率和血压变化，必要时采取相应的对症治疗措施。

（4）临床研究证据：2016年Medicine (Baltimore) 杂志发表的一项前瞻性随机对照临床试验显示，右美托咪定组与芬太尼组患者术后6 h VAS评分差异无统计学意义，但右美托咪定组胃肠功能恢复时间较短。2017年Br J Anaesth杂志发表的一项纳入32项临床研究的Meta分析显示，右美托咪定可加强臂丛神经阻滞的镇痛效果，延长感觉阻滞、运动阻滞和镇痛的持续时间，加快感觉和运动阻滞的起效时间，减少术后口服吗啡的剂量，改善疼痛控制，并提高了患者满意度。此外，2012年Anesthesiology杂志发表的另一项Meta分析显示，围手术期应用α2-肾上腺素能受体激动剂可降低患者的阿片类药物用量及疼痛强度，并减少术后恶心等不良反应的发生。

6. 曲马多

（1）作用机制：一种作用于中枢的合成类镇痛药物，作用机制主要是通过弱μ阿片受体激动作用和抑制去甲肾上腺素再摄取，进而增强控制疼痛的下行神经通路传导。

（2）临床应用特点：多项研究显示曲马多可作为中至重度疼痛患者多模态镇痛的组合药物，镇痛效果确切且胃肠道不良反应较少。临床常用的曲马多是两种对映体的消旋合剂，其对于μ阿片受体的作用依赖于P4502D6酶的代谢，但有5%～15%的患者存在该酶相关的代谢障碍，可能导致镇痛效果不佳。

（3）临床研究证据：2011年In Vivo杂志发表的一项单盲随机对照试验比较曲马多、对乙酰氨基酚联合用药与对乙酰氨基酚单药治疗（1000 mg）在手足手术后急性疼痛中的疗效，结果显示联合用药组镇痛需求及术后疼痛评分明显低于对乙酰氨基酚单药组，两组不良反应无显著差异，均未出现严重不良事件。

7. 镁剂

（1）作用机制：作为NMDA受体拮抗剂，可通过抑制NMDA受体活性，减少兴奋性神经递质释放，用于术后镇痛治疗。

（2）临床研究证据：2013年Anesthesiology杂志发表的一项基于20项RCT的Meta分析显示，围术期予镁剂可减轻患者的术后疼痛，减少阿片类药物用量。

常用非阿片类镇痛药物的临床应用参数如表1所示。

表1 常用非阿片类镇痛药物的临床应用参数

在ICU镇痛治疗中，阿片类药物虽为传统常用药物，但因其不良反应较多，临床应用受到一定限制。非阿片类药物凭借其独特的作用机制和良好的安全性，在ICU镇痛中的地位日益凸显。大量临床研究和指南推荐表明，联合应用非阿片类药物可有效减少阿片类药物的用量，降低其不良反应的发生风险，提高镇痛治疗的安全性和有效性，符合多模式镇痛的发展趋势。不同类型的非阿片类药物在ICU镇痛中各具特点和适用范围，临床医生应根据患者的具体情况，合理选择非阿片类药物，并制定个体化的镇痛治疗方案。

未来，还需进一步开展更多高质量、大样本的临床研究，深入探索非阿片类药物在ICU镇痛中的作用机制、最佳用药剂量和给药方式，以及不同非阿片类药物之间联合应用的效果，为ICU镇痛治疗提供更丰富的循证医学证据，不断优化ICU患者的镇痛管理水平，改善患者的预后和生活质量。

作者介绍

钟雪锋

北京医院呼吸与危重症医学科，医学博士，副主任医师；北京市医学会呼吸病学分会危重症学组委员，中国老年学和老年医学学会呼吸与危重症分会委员，中华医学会呼吸病学分会呼吸重症学组青年委员，中国老年保健协会老年医学分会委员；长期在呼吸重症监护室工作，擅长机械通气、复杂感染、肺间质疾病急性进展等，参与多项国家级课题研究，发表论文20余篇。