常用镇痛镇静药物的选择与优化管理

作者：闫百灵

单位：吉林大学第一医院呼吸与危重症医学科

1. 疼痛与躁动的发生现状

疼痛和躁动是ICU患者普遍存在的问题，严重影响患者治疗与预后。据统计，ICU患者静息时疼痛发生率可达61%，而临床操作时疼痛发生率高达94%，躁动发生率则因患者病情差异波动于12%~70%。此类症状不仅给患者带来躯体不适，更会加重其生理与心理应激反应，形成恶性刺激循环。

2. 疼痛与躁动的致病因素

（1）疾病相关因素：包括原发病、合并症、焦虑、抑郁等，直接引发患者躯体疼痛与情绪波动。

（2）临床操作相关因素：吸痰、气管插管、导管置入、伤口护理等、翻身等，会直接刺激患者神经末梢，诱发疼痛与躁动。

（3）环境应激因素：ICU封闭、嘈杂的治疗环境使患者易产生"无助感"与"恐惧感"，进一步加剧焦虑与躁动情绪。

3. 镇痛镇静治疗的核心目标—脏器保护

若疼痛与躁动长期未得到有效控制，会导致患者各脏器负荷增加、病情加重，甚至影响预后。因此，镇痛镇静治疗需实现以下目标：①消除或减轻患者疼痛及躯体不适感，减少不良刺激与交感神经系统过度兴奋；②帮助和改善患者睡眠质量，诱导遗忘，减少或消除患者对ICU治疗期间病痛的不良记忆；③减轻或消除焦虑、躁动及谵妄等精神症状；④减轻器官应激负荷，保护器官储备功能，维持机体内环境稳定。

4. 理想镇痛镇静药物的标准

理想的镇痛镇静药物需同时满足有效性与安全性要求：一方面能精准达到设定的镇痛镇静目标，另一方面需避免呼吸抑制、循环抑制及肝肾功能损伤等不良反应。目前尚无证据表明某一种镇痛镇静药物具有绝对的选择优势，临床需根据药物特性与患者个体情况综合选择。

ICU常用镇痛药物主要分为阿片类与非阿片类，两类药物在作用机制、镇痛效果、不良反应等方面存在显著差异，临床需针对性选用。

1. 阿片类药物—ICU镇痛的基础用药

阿片类药物因镇痛效果强、起效快、可调性高且价格低廉，被2013版美国IPAD指南及2018年《中国成人ICU镇痛和镇静治疗指南》列为ICU镇痛镇静一线基础用药。不同阿片类药物作用的阿片类受体及药理特点不同，主要不良反应包括呼吸抑制、血压下降、胃肠蠕动减弱，老年患者尤其明显。

（1）吗啡：是阿片中的主要生物碱，基本骨架是以A、B、C、D环构成的氢化菲核。作用靶点为脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质等部位的阿片受体，主要是μ受体。以吗啡-6-葡萄糖醛酸的形式经肾排泄，肾功能减退者和老年患者排泄缓慢，易致蓄积效应，少量经乳腺排泄，也可通过胎盘进入胎儿体内。吗啡能够抑制呼吸和咳嗽反射以及促进组胺释放。

（2）芬太尼：是一种人工合成的苯基哌啶类衍生物，作用靶点为中枢神经系统（CNS）脊髓前角神经结合的高密度阿片受体，主要是μ1受体，易于透过血-脑脊液屏障，起效迅速，作用时间短。主要是经过肝脏细胞色素P450酶代谢。芬太尼对循环系统及胃肠道影响较小，抑制呼吸。其镇痛效价是吗啡的100～180倍，显著降低疼痛评分；表观分布容积较大，易于蓄积，不宜长期使用，常用负荷剂量为0.35～0.5 μg/kg，维持剂量为0.7～10 μg/(kg·h)。

（3）舒芬太尼：是苯基哌啶衍生物，芬太尼N-4取代的衍生物，脂溶性强。作用靶点为特异性μ阿片受体激动剂，对μ受体的亲合力比芬太尼强7～10倍，故其镇痛作用较强，是芬太尼的5～10倍。主要在肝和小肠内代谢，起效快，蓄积小，对呼吸抑制作用小。舒芬太尼负荷剂量0.2~0.5 μg/kg，维持剂量0.2~0.3 μg/（kg·h）。

（4）瑞芬太尼：是哌啶衍生物，瑞芬太尼及其代谢产物主要激动CNS中的μ阿片类受体，在人体内1 min左右迅速达到血-脑脊液平衡，起效快，维持时间短。主要经血液和组织中的非特异性酯酶水解代谢。镇痛作用及其对呼吸、循环、神经系统的作用呈剂量依赖性，对肝肾功能几乎无损害。相比于吗啡、芬太尼、舒芬太尼，瑞芬太尼能够缩短机械通气时间及ICU住院时间。瑞芬太尼负荷剂量为0.5~1.0 μg/kg，维持剂量1.2~9 μg/(kg·h)。

（5）布托啡诺：属于阿片受体激动/拮抗剂，主要激动κ阿片受体，产生镇痛和镇静作用。对μ阿片受体具有双重作用(在低剂量时产生一定的激动效应，但在高剂量时可能表现出拮抗效应或"天花板效应"), 产生呼吸抑制的风险相对较低。

2. 非阿片类药物——辅助镇痛选择

非阿片类药物主要包括氯胺酮与非甾体类抗炎药，多用于辅助镇痛，以减少阿片类药物用量，降低不良反应风险。

（1）氯胺酮：通过抑制脊髓背角神经元的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体，减少痛觉信号传递，并激活阿片μ受体增强镇痛效果。低剂量(0.3~0.5 mg/kg)时可作为辅助镇痛药。

（2）非甾体类抗炎药：通过抑制前列腺素合成发挥镇痛作用，但不良反应较明显，易引发胃肠道不良反应(如饱胀不适、腹痛、恶心、呕吐、反酸、食欲减退等)，长期大量使用可能导致凝血功能障碍、骨髓抑制等，甚至消化道出血、穿孔，临床需严格控制使用时长与剂量。

重症患者常用阿片类镇痛药物特点见表1。

表1  重症患者常用阿片类镇痛药物特点

ICU常用镇静药物主要包括苯二氮䓬类、丙泊酚、环泊酚及兼具镇痛镇静作用的药物（如右美托咪定、氯胺酮），各类药物的镇静机制、起效速度、代谢特点及不良反应差异显著，需结合患者病情选择。

1. 苯二氮䓬类药物——传统镇静药物

苯二氮䓬类药物通过作用于γ-氨基丁酸（GABA）受体，发挥镇静、抗焦虑与遗忘作用，与其他镇痛镇静药物联用可降低彼此不良反应。但该类药物易诱发谵妄，延长机械通气时间与ICU住院时间，临床应用需谨慎。

（1）咪达唑仑: 短效苯二氮䓬类药物, 水溶性强, 起效快, 持续时间短, 血浆清除率较高。

（2）地西泮：长效苯二氮䓬类药物，不推荐作为ICU镇静一线药物。

（3）瑞马唑仑：超短效苯二氮䓬类药物，起效快、代谢迅速，目前临床应用逐渐增多。

2. 丙泊酚—快速清醒型镇静药物

丙泊酚是ICU常用镇静药物，具有起效快、作用时间短、撤药后清醒迅速的特点，且镇静深度呈剂量依赖性，同时兼具遗忘与抗惊厥作用；此外，其可减少脑血流、降低颅内压与脑氧代谢率，尤其适用于神经外科患者。

不良反应包括呼吸抑制、血压下降、心动过缓(尤其心脏储备功能差、低血容量患者)、高甘油三酯血症、横纹肌溶解；长期使用可能出现诱导耐药。

3. 环泊酚—新型镇静药物

环泊酚是一种新型的静脉麻醉药，其结构与丙泊酚类似，但具有独特的药理学特性，其可通过作用于γ-氨基丁酸A型（GABAA）受体发挥镇静和麻醉作用。2025年Crit Care杂志发表的随机对照试验（RCT）显示，环泊酚与丙泊酚的24 h镇静成功率不相上下（97.1% vs. 97.4%），但环泊酚组患者去甲肾上腺素用量显著降低[0.10 vs. 0.19 μg/(kg·min)，P=0.006]，提示环泊酚用于ICU患者镇静效果可靠，且显著降低了ICU患者对去甲肾上腺素的需求，这一发现为环泊酚ICU中的应用提供了新的临床依据。

4. 兼具镇痛镇静作用的药物

（1）右美托咪定：选择性α2受体激动剂，通过抑制交感神经活动发挥镇静与镇痛作用，不作用于中脑网状上行系统与GABA受体，患者易唤醒，呼吸抑制少；主要不良反应为血压与心率波动。

（2）氯胺酮: 除辅助镇痛作用外, 作为NMDA受体拮抗剂，氯胺酮兼具镇静效果, 呼吸抑制轻。

常用镇静药物特点见表2。

表2  常用镇静药物特点

在实施镇痛治疗时，应该充分考虑：①镇痛药物的各种副作用，以及过度镇痛后的不良后果；②考虑不同疾病状态下，如COPD/哮喘、ARDS、休克等不同疾病的特点；③合理选择不同的镇痛药物和镇痛方法，避免镇痛治疗的不足或过度。

1. COPD/哮喘插管患者

COPD/哮喘插管患者的核心问题是组胺异常增高，易诱发炎症反应、黏液分泌增加及气道高反应性，加重支气管痉挛。小样本队列研究发现，吗啡、可待因、哌替啶等阿片类药物会促进组胺释放，导致哮喘患者的支气管痉挛加重；而曲马多、芬太尼、瑞芬太尼无此风险。因此，对机械通气的哮喘患者不建议选择吗啡、可待因、哌替啶等药物进行镇痛治疗，建议选择曲马多、芬太尼、瑞芬太尼等药物进行镇痛治疗。

2. ARDS患者

ARDS患者呼吸驱动强、呼吸频率快，易出现自主呼吸相关肺损伤及呼吸机相关肺损伤，需在充分镇痛基础上联合镇静甚至肌松药物，抑制自主呼吸以实施肺保护通气。瑞芬太尼可以显著降低呼吸频率、延长呼气时间，但不降低吸气努力。2021年Medicine杂志发表的Meta分析显示，与其他阿片类药物相比，瑞芬太尼能够缩短机械通气时间，因此推荐其作为ARDS患者的首选镇痛药物。

3. 休克患者

合适的镇痛镇静有助于抑制休克患者交感兴奋，降低应激反应，改善微循环。阿片类药物能够抑制心血管反应，其中吗啡可以引起组胺释放，进而导致血管扩张，加重休克，需避免使用；非阿片类药物（如氯胺酮）对血流动力学的影响小。使用阿片类药物时（避免使用吗啡），可以联合其他非阿片类药物，以减少阿片类药物使用剂量。

4. ECMO治疗患者

ECMO患者多处于血流动力学不稳定或代谢性休克状态，有创操作多，需要更强的镇痛镇静以减少身体活动，从而降低导管脱位风险。另外，ECMO治疗的患者多存在肝肾功能损害，许多药物的半衰期会延长，代谢产物可能蓄积。此外，高亲脂性药物易被ECMO回路吸附，导致药效降低或蓄积。

ECMO患者用药选择：①氢吗啡酮作为半合成阿片类药物，可能更适合ECMO患者的静脉镇痛；②芬太尼及其衍生物（舒芬太尼、阿芬太尼和瑞芬太尼）具有高亲脂性，易被ECMO回路大量吸附；③咪达唑仑和丙泊酚可被ECMO回路大量吸附；④吗啡几乎不被ECMO回路吸附，但吗啡释放组胺可能诱发支气管痉挛和低血压；肾衰竭时，活性代谢产物吗啡-6-葡萄糖醛酸的蓄积可能导致镇静时间延长；⑤右美托咪定对循环影响小，具有一定优势，但可能很难达到临床需求的镇静效果。

目前，对于成人ECMO患者而言，镇痛镇静是一个挑战。而且镇痛镇静需求的研究较少，且很多研究结果相互矛盾，临床需参照普通重症患者的镇痛镇静方案，结合药物吸附特性与患者肝肾功能调整剂量。

5. 镇静镇痛药物的选择

苯二氮䓬类和丙泊酚是目前镇静治疗的基本药物。苯二氮䓬类是住院患者谵妄的主要可调节诱因，并可能延长机械通气时间和ICU住院时间。与苯二氮䓬类药物相比，丙泊酚和右美托咪定等其他药物在缩短ICU住院时间和谵妄持续时间方面表现更优。

在临床实践中，丙泊酚虽镇静效应明确，但其对循环系统的抑制作用较强，因此通常不作为单一药物用于目标深度镇静。另一方面，右美托咪定的镇静强度相对较弱，亦难以单独满足深度镇静需求。2021年PLoS One杂志发表的一项单中心回顾性研究指出，对于由COVID-19诱发的ARDS重症患者，仅约1/3可通过单一镇静药物达到理想镇静目标。这意味着，接近2/3的患者需要采用两种或以上镇静药物的联合方案才能实现并维持目标镇静深度。

在镇痛镇静药物的应用上，阿片类药物是镇痛的一线与基础用药，其中吗啡因有组胺释放作用，在COPD、哮喘插管后需慎重使用，瑞芬太尼应用更为广泛；镇静药物中，苯二氮䓬和丙泊酚是基础用药。临床中常采用联合用药，并依据患者情况个体化调整镇痛镇静程度。值得注意的是，目前并无证据表明存在某种绝对具有选择优势的镇痛镇静药物，这提示我们在临床实践中，需综合考量患者病情、药物特性等多方面因素，以制定最适宜的用药方案。

作者介绍

闫百灵

吉林大学第一医院呼吸与危重症医学科，主任医师，副教授、硕士研究生导师、医学博士；中国医师协会呼吸医师分会危重症工作委员会青年委员，中华志愿者协会中西医结合专家志愿者委员会呼吸科专业组委员；以第一作者和通讯作者发表SCI论文多篇；主要研究方向：脓毒症与ARDS。