中国多黏菌素类抗菌药物临床合理应用多学科专家共识（下）

七、多黏菌素类药物的主要不良反应及临床对策

问题20：如何评估多黏菌素类药物的肾毒性及其临床对策？

多黏菌素类药物相关肾毒性可表现为蛋白尿、管型尿、氮质血症以及血肌酐的升高。由多黏菌素类药物引起的肾毒性报道较多，根据不同的肾毒性定义，其发生率在0~76%；多数报道集中于30%~60%^［75］。大多数报道的肾毒性为轻症，停药后肾功能会逐步恢复。其发生机制与肾近端小管膜蛋白上受体介导的多黏菌素累积摄入导致细胞凋亡有关^［76］。为避免发生肾毒性，在应用多黏菌素类时，不应超过本共识所推荐的剂量。同时，建议进行治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）。应避免伴随使用其他肾毒性药物。相较于多黏菌素E甲磺酸钠，硫酸多黏菌素B急性肾损伤发生率相对较低。

问题21：如何评估多黏菌素类药物的神经毒性及其临床对策？

多黏菌素的神经毒性可表现为面部麻木、潮红、头晕及共济失调、嗜睡、外周感觉异常、呼吸暂停等。神经毒性可能与其诱导的线粒体功能障碍，导致活性氧诱导细胞凋亡有关^［77］。也可能与抑制神经-肌接头乙酰胆碱的释放、延长去极化过程、耗尽钙离子和促进组胺释放有关^［76］。发生率较肾毒性为少见，一般<7%。近年来的文献报道很少提到神经毒性^［76］。避免同时使用肌肉松弛药物、麻醉剂、镇静剂、激素、非甾体抗炎药，纠正低蛋白血症，有可能减少多黏菌素类药物相关神经毒性的发生^［78］。

问题22：如何评估多黏菌素类药物所致的皮肤色素沉着及其临床对策？

硫酸多黏菌素B所致的皮肤色素沉着主要表现为在头颈部的皮肤颜色加深，一般升高3~6个色调。由于硫酸多黏菌素B引起组胺释放，刺激朗格汉斯细胞增生并使皮肤IL-6过度表达，引起黑素细胞大量着色，从而引起皮肤变黑^［79］。发生率为8%~15%。往往发生在头颈部，与该部位黑素细胞较多有关。危险因素不清，与日光照射无关^{［79, 80］}（注：一般肩膀等暴露部位未明显变黑，而部分患者非暴露部位也会变黑），但可能与多黏菌素类药物暴露的剂量高时间长有关。部分患者3个月后能自行减轻^［80］。皮肤色素沉着不影响其抗菌治疗，目前暂无太好的对策。

问题23：如何把握多黏菌素与其他药物的相互作用及其临床对策？

多黏菌素类药物与非去极化神经肌肉阻滞剂合用可能增强或延长神经肌肉阻滞，与氨基糖苷类药物合用也可引起呼吸抑制^［75］。尽量避免同时使用，如合用不可避免，则需要密切观察患者是否出现呼吸困难及暂停，并备好机械通气设施。非去极化神经肌肉阻滞剂包括：阿库氯铵、阿曲库铵、顺阿曲库铵、多沙库铵、法扎溴铵、加拉明、已芴铵、氯二甲箭毒、米库氯铵、泮库溴铵、哌库溴铵、瑞库溴铵、罗库溴铵、筒箭毒碱、维库溴铵。氨基糖苷类药物包括：阿米卡星、卷曲霉素、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、巴龙霉素、链霉素、妥布霉素。

与其他肾毒性药物合用也可能造成肾毒性的发生或加剧。尽量避免同时使用，如合用不可避免，则需要密切观察患者是否出现蛋白尿、管型尿、氮质血症及血肌酐升高等情况，必要时停用相关药物。

与霍乱等活疫苗合用，可能降低人体对疫苗的免疫反应。尽量避免接种疫苗的同时使用多黏菌素类药物。

【推荐意见6】 多黏菌素类药物的主要不良反应主要为肾毒性，应用多黏菌素类药物时尽量不应超过本共识所推荐的剂量，避免伴随使用其他肾毒性药物，建议进行TDM。如果患者存在急性肾损伤，可以优先选择硫酸多黏菌素B；如果感染诊断不确定或者有其他较低肾毒性药物可以选择时，建议有急性肾损伤的患者不选用多黏菌素类药物。神经毒性的发生率很低，但应避免与非去极化神经肌肉阻滞剂或氨基糖苷类药物联合应用。皮肤色素沉着不影响多黏菌素类药物的抗感染治疗。

八、多黏菌素类药物血药浓度监测的必要性及方法

问题24：多黏菌素类药物是否需要进行TDM？

多黏菌素类药物推荐进行TDM。首先，这类药物的治疗窗窄，如多黏菌素E有效治疗稳态血药浓度为2 mg/L，发生肾毒性的危险因素为血药谷浓度>2.3 mg/L^{［81, 82, 83］}，治疗窗与肾毒性浓度几乎重叠；其次，体外实验发现多黏菌素类药物易诱导耐药，治疗早期的药物剂量将是临床治疗成功的重要影响因素；最后，由于患者个体化因素影响（年龄、体重、基础疾病、肾功能等），直接通过临床观察进行临床药物剂量优化有局限性^{［84, 85］}。因此，为更好优化使用多黏菌素类药物，提高临床疗效，降低不良反应，推荐进行TDM^{［81, 82, 83］}。

TDM推荐的目标治疗药物浓度范围：多黏菌素类药物对病原菌的MIC≤2 mg/L时，多黏菌素E为C_{ss， avg}达到2 mg/L，多黏菌素B为C_{ss， avg}达到2~4 mg/L。多黏菌素E甲磺酸钠以及硫酸多黏菌素E的TDM均监测多黏菌素E的浓度^［62］。

患者进行TDM时，可监测达到稳态时多黏菌素B或多黏菌素E的血药峰、谷浓度。根据浓度测定结果以及用药时输注时间、间隔、肌酐清除率等信息，计算C_{ss， avg}，进行用药方案调整。计算方法：（1）假定药物在患者体内过程符合一房室模型，利用实测浓度数据计算药代动力学参数，然后通过模拟获得C_{ss， avg}，AUC_{ss， 24 h}等参数；（2）建立基于中国患者的群体药代动力学模型，利用患者血药峰、谷浓度数据，采用贝叶斯反馈法获得每位患者药代动力学参数个体值，然后通过模拟计算C_{ss， avg}，AUC_{ss， 24h}等参数。

问题25：多黏菌素类药物如何进行TDM？

血样采集通常于用药后第4剂或第5剂给药前即刻采集稳态谷浓度以及给药输注结束即刻采集峰浓度。血样采集时需准确记录用药时间、用药间隔以及采血时间，这些信息对于剂量调整的计算非常重要。采血时需要根据检测单位的要求，采用要求的相应抗凝剂或促凝剂的采血管进行。多黏菌素B在全血以及血浆中较为稳定，可低温（2~8 ℃）运送至检测单位。多黏菌素E甲磺酸钠不稳定，在室温条件下可以转化为多黏菌素E，易导致测定多黏菌素E的浓度偏高^［86］，影响用药剂量调整。因此多黏菌素E甲磺酸钠血样采集后需立即放置于冰浴中并尽快（如30 min内）在低温（2~8 ℃）条件下离心分离血浆，并于干冰中（低温，约-80 ℃）运送至检测单位。

目前多黏菌素类药物的TDM检测方法主要是高效液相-串联质谱联用方法。硫酸多黏菌素B以及多黏菌素E甲磺酸钠均有多种成分，目前报道的检测方法主要检测多黏菌素B（多黏菌素B1、B2^［44］）或多黏菌素E（多黏菌素E1、E2或称为多黏菌素A、B^［80］）的两种主要成分。这些检测的主要成分含量约占药物总量的80%左右，但是不同批次的药物中含量会有所差异^［87］。根据目前多黏菌类药物的PK/PD靶值，以测定的两种主要成分的总浓度计算达标概率（probability of target attainment，PTA），对于计算得到的界值（PTA达到90%以上时MIC的浓度）影响不大。

【推荐意见7】 多黏菌素类药物治疗窗窄，与产生肾毒性浓度几乎重叠，应用时推荐进行TDM。目标治疗药物浓度：多黏菌素类药物对敏感菌MIC ≤ 2 mg/L时，多黏菌素E为C_{ss， avg}达到2 mg/L（稳态AUC_{ss， 24h}达到50 mg·h^-1·L^-1），多黏菌素B为C_{ss， avg}达到2~4 mg/L（稳态AUC_{ss， 24h}达到50~100 mg·h^-1·L^-1）。多黏菌素E甲磺酸钠以及硫酸多黏菌素E的TDM均监测多黏菌素E的浓度。

九、多黏菌素类药物的局部应用

问题26：气道雾化吸入多黏菌素类药物的适应证及推荐剂量是什么？

对于疑似或者确诊严重耐药革兰阴性菌感染的HAP或VAP患者，如果需要多黏菌素静脉治疗，则应尽量辅助多黏菌素雾化吸入治疗。对于多黏菌素雾化吸入治疗，多黏菌素E甲磺酸钠，硫酸多黏菌素B或者硫酸多黏菌素E都是合适的^［62］，根据目前循证医学证据，多黏菌素E甲磺酸钠可以优先选择。国内目前尚无多黏菌素吸入专用制剂，可以应用静脉制剂替代。

推荐剂量：（1）多黏菌素E甲磺酸钠：50~75 mg CBA加入3~4 ml生理盐水中振动网孔雾化器吸入，2~3次/d^［88］。（2）硫酸多黏菌素B：25万~50万U，溶解于5 ml蒸馏水中，用常规装置雾化，雾化前20 min吸入β₂受体激动剂，2次/d^［89］。推荐使用振动网孔雾化器。（3）硫酸多黏菌素E吸入剂量为25万~50万U，2次/d。

在一项系统综述中，吸入多黏菌素E甲磺酸钠联合静脉多黏菌素E甲磺酸钠治疗MDR鲍曼不动杆菌肺炎的危重患者，其生存率和临床治愈率明显优于单纯静脉应用多黏菌素E甲磺酸钠^{［90, 91］}。另一项荟萃分析结果也表明，辅助使用雾化吸入多黏菌素E甲磺酸钠治疗VAP后，临床效果改善（OR=1.57，95%CI为1.14~2.15），病死率降低（OR=0.89，95%CI为0.51~1.01）^［92］。

推荐疗程：雾化吸入多黏菌素类药物是静脉治疗的辅助用药，其疗程同静脉应用，推荐疗程14 d，可根据临床疗效进行调整。

问题27：如何评估气道雾化吸入多黏菌素类药物的不良反应及临床对策？

气道雾化吸入多黏菌素类药物不良反应主要是支气管痉挛。临床对策：立即停止吸入，给予解痉平喘的药物，必要时给予抗组胺、糖皮质激素治疗。对于呼吸衰竭加重的患者，给予必要氧疗和呼吸支持。对于过敏性休克的患者可给予肾上腺素等血管活性药物，以保证灌注压。

问题28：脑室内或鞘内注射多黏菌素类药物的适应证及推荐剂量是什么？

对于CRO导致的颅内感染（脑室炎或脑膜炎），可在静脉应用多黏菌素类药物的基础上同时联合脑室内（intraventricular，IVT）或鞘内（intrathecal injection，IT）注射多黏菌素。

多黏菌素类药物分子量相对较大，不易透过血脑屏障，脑脊液浓度难以达标，脑室内或鞘内注射可使脑脊液浓度达标。近来多个临床研究表明，静脉治疗联合脑室或鞘内注射硫酸多黏菌素B 或多黏菌素E甲磺酸钠较单纯静脉治疗显著改善生存率^{［93, 94］}。

对于脑室内注射与鞘内注射这两种途径，哪种治疗效果更优？目前尚缺乏相关研究数据；但因颅内感染脑脊液易浑浊、黏稠，鞘内注射药物较难到达脑室，故临床实践中，脑室内注射优于鞘内注射。

1. 推荐剂量：使用剂量与多黏菌素的MIC、脑室大小、每天脑室引流量有关。一般成人剂量：硫酸多黏菌素B：5万 U（5 mg）/次，前3~4天为每天1次；随后至少隔日1次。通过引流管注射时，需夹管15~60 min，甚至有研究建议夹管 2 h，引流液浑浊易堵塞导管时，可在不夹管情况下抬高引流管 2 h后恢复注药前位置^{［94, 95］}。多黏菌素E甲磺酸钠：12.5万 U（4.1 mg CBA）/d。多黏菌素类药物脑室内或鞘内注射应用尚不普遍，目标脑室药物浓度为致病菌MIC的10~20倍，目前国内硫酸多黏菌素B 的MIC多为 0.5 mg/L，成人每天生成脑脊液约0.5 L，即每天需硫酸多黏菌素B剂量为：0.5×0.5×（10~20） = 2.5~5 mg。也有文献报道儿童的剂量为2 000~5 000 U/kg^［96］。

2. 疗程：建议每天或隔天送检脑脊液培养，脑脊液培养最后一次阳性后10~14 d 停药^［95］。目前硫酸多黏菌素B 脑室或鞘内注射疗程的研究鲜有报道，无统一疗程，多为临床医师经验性治疗，有研究表明疗程<1周的患者病死率更高^［97］。本共识推荐疗程引用自《2017年IDSA医疗保健相关脑室炎和脑膜炎临床实践指南》。

问题29：如何评估脑室内或鞘内注射多黏菌素类药物的不良反应及其临床对策？

脑室内或鞘内注射多黏菌素类药物的主要不良反应是由化学性脑室炎或化学性脑膜炎、神经刺激导致的肢体抽动。

目前多黏菌素类药物脑室内或鞘内注射应用尚不广泛，不良反应缺乏大样本临床研究观察，数据不全面，目前仅有少量小样本病例报道，发现的不良反应主要为药物局部刺激所致，包括局部化学性炎症及神经细胞刺激导致肢体抽动^［98］。临床对策：多黏菌素类药物局部注射时联合糖皮质激素应用可能减少局部化学性炎症，但目前缺乏相关资料，需进一步研究支持。

【推荐意见8】 严重耐药革兰阴性菌感染的HAP或VAP患者，推荐静脉输注多黏菌素类药物同时联合雾化吸入多黏菌素类药物辅助治疗，疗程通常为14 d。对于雾化吸入多黏菌素E甲磺酸钠、硫酸多黏菌素B或者硫酸多黏菌素E都是合适的，但多黏菌素E甲磺酸钠可以优先选择。对于CRO导致的颅内感染（脑室炎或脑膜炎），推荐在静脉应用多黏菌素类药物的基础上联合脑室内（IVT）或鞘内（IT）注射多黏菌素类药物。

十、多黏菌素类药物的单药与联合治疗

问题30：多黏菌素类药物单药与联合治疗的指征是什么？

对于CRAB、CRPA、CRE等感染的治疗，多黏菌素存在明显的异质性耐药^［99］，对鲍曼不动杆菌的防突变浓度（mutant prevention concentration，MPC）高^［100］，且临床研究显示单用的治疗失败率较高，因此不推荐单独应用，通常采用两药或三药联合应用，但临床资料尚不充分，尚需更多、更可靠的临床资料。

问题31：CRE感染时多黏菌素类药物如何应用？

对于CRE所致的感染、尤其是重症血流感染应用多黏菌素类药物时，联合治疗较单药治疗疗效更优。建议联合另一种或更多种对CRE敏感的药物；如无真正敏感的药物，可在非敏感的药物中选择相对折点MIC最低的药物联合治疗。

对于MDR肺炎克雷伯菌所致HAP/VAP患者，多黏菌素E甲磺酸钠联合MIC不很高（≤32 mg/L）的美罗培南能明显降低病死率，且未见肝肾或神经毒性明显增加^［101］。对于多种原发灶的重症CRKP血流感染者，多黏菌素E甲磺酸钠单药治疗病死率为52.8%，以多黏菌素E甲磺酸钠为基础的两药或三药联合方案病死率为22.1%，表现出明显的优势^［102］。

问题32：CRAB感染时多黏菌素类药物如何应用？

对于CRAB所致的感染，应用多黏菌素类药物治疗时，建议联合另一种或更多敏感药物、或非敏感药物中相对折点MIC最低的药物治疗，较多黏菌素单药疗效更优，主要在病原体清除方面效果更优。

针对CRAB所致的HAP/VAP及血流感染，多黏菌素E甲磺酸钠联合利福平^{［103, 104］}，或联合磷霉素^［105］，或联合舒巴坦^［106］等联合方案均有效果，主要在病原体清除方面较多黏菌素E甲磺酸钠单药治疗优势显著，但在感染相关病死率、住院天数以及肝肾功能损害等不良反应方面无明显差别；对于腹腔感染^［103］，多黏菌素E甲磺酸钠联合磷霉素^［105］显现出类似优势；对于尿路感染及皮肤软组织感染，多黏菌素E甲磺酸钠联合磷霉素^［105］同样显现出类似优势。

问题33：CRPA感染时多黏菌素类药物如何应用？

对于CRPA所致的感染应用多黏菌素类药物时，联合治疗较单药治疗疗效更优。建议联合另一种或更多种对CRPA敏感的药物；如无敏感的药物，在非敏感的药物中选择相对折点MIC最低的药物联合治疗^［102］。

针对CRPA所致肺部感染中，吸入多黏菌素E甲磺酸钠联合其他药物静脉抗感染治疗，在微生物结局上可能优于单独静脉用药，但在临床结局方面差别不大^{［107, 108］}。推荐的联合静脉用药方案多样，尚需更多、更具同质性的相关研究以进一步证实。

【推荐意见9】 对于CRAB、CRPA、CRE等导致的严重感染，不建议单独应用多黏菌素类药物，推荐以多黏菌素类药物为基础的两药或三药联合应用，联合治疗方案：（1）联合另一种或更多种对CRO敏感的药物；（2）如无敏感的药物，在非敏感的药物中选择相对折点MIC最低的药物联合治疗。

十一、多黏菌素类药物在特殊人群的使用

问题34：多黏菌素类药物在儿童感染患者中如何应用？

目前缺乏多黏菌素类药物在儿童感染患者中应用的临床数据。

1. 注射用硫酸多黏菌素B：静脉注射剂量推荐同成人。肾功能正常的婴儿每天可接受高达4万U/kg的剂量，且不会产生不良反应。在有限的临床研究中，治疗由铜绿假单胞菌引起的早产儿和新生儿脓毒症的剂量高达4.5万U· kg^-1·d^-1。

鞘内注射：说明书建议将50万U硫酸多黏菌素B溶解于10 ml 0.9%氯化钠注射液中，每毫升剂量单位为5万U。2岁以上的儿童，每天经鞘内给药5万U 3~4 d，然后每隔1天给药5万U，在脑脊液培养呈阴性且糖含量恢复正常后持续至少2周。2岁以下儿童，每天经鞘内给药2万U 3~4 d，或2.5万U隔日1次3~4 d，然后每隔1天给药2.5万U，在脑脊液培养呈阴性且糖含量恢复正常后持续至少2周。

《2017年IDSA医疗保健相关脑室炎和脑膜炎临床实践指南》推荐的抗菌药物治疗疗程为：在接受恰当的抗菌治疗的反复脑脊液培养阳性的患者中，在脑脊液培养最后1次阳性后继续治疗10~14 d。但该指南并未明确指出鞘内注射抗菌药物的疗程^［95］。

2. 注射用多黏菌素E甲磺酸钠：剂量推荐按体重计算同成人。在临床研究中，对儿童人群（新生儿、婴儿、儿童和青少年）应用多黏菌素E甲磺酸钠，虽然儿童人群和成人的不良反应似乎是相似的，但由于儿童患者不能表达中毒的主观症状，建议在儿童患者用药时应进行密切的临床监测。

2019年多黏菌素优化使用国际共识指南未对儿童感染患者的应用剂量做单独推荐^［62］。

问题35：多黏菌素类药物在孕妇及哺乳期妇女感染患者中如何应用？

1. 注射用硫酸多黏菌素B：妊娠用药分级为B级。7例在妊娠期前3个月暴露于硫酸多黏菌素B的患者没有发现与先天性缺陷存在关联。目前没有在哺乳期用药的安全性数据。

2. 注射用多黏菌素E甲磺酸钠：妊娠用药分级为C级。在人体内可以透过胎盘屏障。目前尚未确定孕妇使用的安全性，还没有对孕妇进行充分和严格控制的临床研究，但在动物实验中观察到不良事件，故在孕妇患者应慎重使用。哺乳期用药：目前尚不清楚多黏菌素E甲磺酸钠是否在母乳中排泄，但是硫酸多黏菌素E可以在母乳中排泄。因此，多黏菌素E甲磺酸钠对于哺乳期女性患者应慎用。

问题36：多黏菌素类药物在老年感染患者中如何应用？

1. 注射用硫酸多黏菌素B：无可靠参考文献。

2. 注射用多黏菌素E甲磺酸钠：临床研究中没有纳入足够数量的65岁及以上的受试者，故不确定老年患者用药后的反应是否与年轻受试者不同。一些来自临床的报道尚未发现用药后老年患者的反应和年轻患者之间有明显差异。一般来说，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从允许剂量范围的低剂量开始。多黏菌素E甲磺酸钠基本上是由肾脏排泄，由于老年患者肾功能下降的可能性较大，应注意剂量的选择，并应密切监测肾功能。

问题37：多黏菌素在超重患者的剂量如何推荐？

1. 注射用硫酸多黏菌素B：说明书推荐的剂量按照总体重（total body weight， TBW）计算。因为药代动力学研究没有观察到TBW和多黏菌素B清除相关，对超重患者如按照TBW计算剂量，可能导致较大剂量硫酸多黏菌素B暴露，增加肾损伤风险。因此有研究推荐超重患者按照校正体重（adjusted body weight，ABW）计算剂量 ［ 校正体重=理想体重+（实际体重-理想体重）×校正系数0.4 ］。且该研究结果显示，按照TBW/ABW给予负荷剂量后，序贯100 mg，1次/12 h的固定维持剂量，可以在静脉给药后24 h达到最佳AUC/MIC^{［55， 57］}。

2. 注射用多黏菌素E甲磺酸钠：说明书推荐的剂量按照实际体重计算，肥胖患者使用时按照理想体重计算剂量｛理想体重=［实际体重+（身高-105）］/2｝。但因为药代动力学研究结果不支持按照体重计算多黏菌素E甲磺酸钠的剂量，2019年多黏菌素优化使用国际共识指南推荐多黏菌素E甲磺酸钠相对固定的负荷剂量和维持剂量^［62］。

【推荐意见10】 儿童、孕妇和老年患者应慎用多黏菌素类药物，使用时应严密监测不良反应。超重患者，硫酸多黏菌素B按照校正体重计算剂量［校正体重=理想体重+（实际体重-理想体重）×校正系数0.4］；多黏菌素E甲磺酸钠按照理想体重计算剂量｛理想体重=［实际体重+（身高-105）］/2｝或相对固定的负荷剂量和维持剂量。

总负责：刘又宁（解放军总医院第一临床医学中心），俞云松（浙江大学医学院附属邵逸夫医院），瞿介明（上海交通大学医学院附属瑞金医院），管向东（广州中山大学附属第一医院），吴德沛（苏州大学附属第一医院），王明贵（上海复旦大学附属华山医院抗生素研究所），王睿（解放军总医院药学部），徐英春（北京协和医院），李健（Biomedicine Discovery Institute，Monash University，Australia）

总执笔：施毅（解放军东部战区总医院）

核心专家（按姓氏拼音排序）：陈佰义（中国医科大学附属第一医院），陈德昌（上海交通大学医学院附属瑞金医院），陈良安（解放军总医院第一临床医学中心），胡必杰（上海复旦大学附属中山医院），胡付品（上海复旦大学附属华山医院），黄晓军（北京大学人民医院），马晓春（中国医科大学附属第一医院），倪语星（上海交通大学医学院附属瑞金医院），邱海波（东南大学附属中大医院），解立新（解放军总医院第一临床医学中心），卓超（广州呼吸疾病国家重点实验室），张菁（上海复旦大学附属华山医院）

写作组成员（按姓氏拼音排序）：蔡芸（解放军总医院药学部），陈轶坚（上海复旦大学附属华山医院），杜小幸（浙江大学医学院附属邵逸夫医院），郭颖异（广州呼吸疾病国家重点实验室），黄英男（上海复旦大学附属中山医院），黄焰霞（上海交通大学医学院附属瑞金医院），黄英姿（东南大学附属中大医院），李培（南京泰康仙林鼓楼医院），刘笑芬（上海复旦大学附属华山医院），肇冬梅（中国医科大学附属第一医院），张丽（中国医学科学院北京协和医院），郑旭婷（中国医科大学附属第一医院）

参考文献（略）