欧洲白血病感染会议：非HIV感染血液病患者的耶氏肺孢子菌肺炎（PCP）的ECIL治疗指南

陈红清广东省泗安医院发布于2021-07-18 浏览 3462 收藏

非HIV感染血液病患者的耶氏肺孢子菌肺炎（PCP）的ECIL治疗指南

GeorgMaschmeyer¹, Jannik Helweg-Larsen², Livio Pagano³, Christine Robin⁴,⁵, Catherine Cordonnier⁴,⁵* and Peter Schellongowski⁶,⁷ onbehalf of the ⁶th European Conference on Infections in Leukemia(ECIL-⁶†), a joint venture of The European Group for Blood andMarrow Transplantation (EBMT), The European Organization for Research andTreatment of Cancer (EORTC), the International Immunocompromised Host Society(ICHS) and The European LeukemiaNet (ELN)

¹Department ofHaematology, Oncology and Palliative Care, Klinikum Ernst von Bergmann,Potsdam, Germany; ²Department of Infectious Diseases,Rigshospitalet, University of Copenhagen, Copenhagen, Denmark; ³Instituteof Haematology, Universita ` Cattolica del Sacro Cuore, Rome, Italy; ⁴Departmentof Haematology, Assistance Publique-ho ˆpitaux de Paris (APHP), Henri MondorTeaching Hospital, Cre ´teil, France; ⁵University Paris-Est Cre´teil (UPEC), Cre ´teil, France; ⁶Department of Medicine I,Intensive Care Unit 13i2, Comprehensive Cancer Centre, Medical University ofVienna, Vienna, Austria; ⁷Intensive Care in Hematologic andOncologic Patients (iCHOP)

耶氏肺孢子菌肺炎（PCP）的系统抗微生物治疗应基于高危病例的临床症状和体征、典型放射学表现及实验室检查。通过支气管肺泡灌洗来寻找诊断依据不应拖延相应的治疗。血液恶性肿瘤患者伴发的PCP多数病情严重，治疗时需静脉注射抗微生物药物，首选大剂量磺胺甲恶唑/甲氧苄啶；不能耐受此药物者可联合应用伯氨喹+克林霉素。治疗1周后即评估疗效，治疗无效的病例则可再行肺部CT扫描和支气管肺泡灌洗，以确认是否存在继发感染或合并其他病原体的感染。疗程通常持续3周，之后所有患者应给予预防性用药。对于病情危殆的呼吸衰竭患者，无创通气的疗效并不优于气管插管和机械通气，同时可根据病情酌情使用糖皮质激素。

前言

耶氏肺孢子菌肺炎（PCP）对免疫功能受损患者的发病率和死亡率的影响是相当大的。若不接受预防性用药，高达40％的急性淋巴细胞白血病或淋巴增殖性疾病患者可罹患此病^[1]。大约50%的PCP患者有急性肺损伤^[2]，与其他细菌性肺炎相比，PCP患者更易发生肺功能持续减退（慢性肺损伤）^[3]。过去几十年里，HIV阳性患者的PCP的临床转归得到显著改善，这主要是得益于早期诊断、精细化的重症监护管理（低潮气量，保守的液体管理）、并发感染的诊断和有效治疗、辅助性糖皮质激素治疗（当患者动脉血氧分压<9.3Kpa时）、预防性用药和早期联合应用抗逆转录病毒治疗^[4]。我们旨在一个针对血液疾病合并PCP的治疗及二级预防的最新版的循证指南；而有关PCP的流行病学、危险因素、诊断与预防可参见ECIL专家组提供的相应指南^[5-7]。

方法学

检索标准

使用PubMed数据库对截至2015年9月的文献进行了系统综述，所应用的MeSH检索词包括：“肺孢子菌或卡氏肺孢子菌或耶氏肺孢子菌和肺炎”；“肺炎和中性粒细胞减少或治疗或血液恶性肿瘤或干细胞移植”。本专家组共同复习195篇文献后撰写此稿，并编写了一套包含循证声明和建议的幻灯片，在2015年9月11日至12日在法国尼斯举行的ECIL-6全体会议上宣读。根据全体讨论的结果修订后，2015年11月在www.kobe.fr/ecil上提供了总结性幻灯片集。最终文稿由全体作者编写和修订。建议根据ECIL-6循证医学（EBM）分级系统进行分级，与ESCMID的EBM分级系统相一致^[6-8]。

血液病患者PCP的症状

1990-99年期间所报告的55例血液恶性肿瘤伴发PCP患者中，典型临床表现包括：急性发热（86%）、呼吸困难（78%）、干咳（71%）和严重低氧血症（71%），而胸痛（14%）和寒战（5%）则相对少见^[9]。在另一项56例PCP回顾性分析中，44例（78.6%）患有血液恶性肿瘤、18例接受HSCT和12例实体瘤患者，临床表现为发热（85.7%）、呼吸困难（78.6%）、干咳（57.1%）。其病程相当急性，出现症状的中位时间为7天（3~14天）；此组PCP表现为重症肺炎[PaO2为58 mmHg/ Torr（范围在50-70之间）]；肺部CT扫描提示双肺间质浸润（80.4%），以及双肺的毛玻璃样纹理增粗（89.3%）；其中24例（42.9%）需要入住ICU，11例（19.6％）接受机械通气，另有11例死亡^[10]。

重要的是，在28％-71％的患者中存在合并其他感染，尤其是肺部感染。与多种可能相关的病原体有金黄色葡萄球菌、革兰氏阴性细菌、曲霉菌属或巨细胞病毒（CMV）。

在同种异体HSCT受者中，PCP与50％的病例中的CMV肺炎伴发^[11-14]。

开始PCP治疗的标准

由于延迟治疗可增加机械通气的需要和死亡率，因此及时启动PCP特异性治疗至关重要^[15-18]。高度怀疑的病人中治疗时机应当不受实验室检查结果而延迟，例如支气管肺泡灌洗（BAL），因为在开始治疗后数天内支气管分泌物中仍检测到耶氏肺孢子菌^[19]。高危患者如出现上述典型临床症状时极有可能并发PCP^[20]，应及时开始相应诊断程序和针对耶氏肺孢子菌的抗微生物治疗(A-III)（图1），因为单一的临床诊断标准不足以确诊。

PCP严重程度分级和预后因素

为了确定系统抗PCP治疗，HIV阳性患者中的PCP已被分为轻度、中度或重度（表1）^[21]。对于中度和重度PCP，治疗建议无明显差异。在非HIV患者中，在前瞻性临床研究中PCP的严重程度分级仍未明晰。然而，关于一线抗菌治疗的建议是根据在非HIV患者PCP严重程度的分级，实际上在临床实践中，大多数非HIV患者在诊断时确实患有严重疾病^[22]。因此，将非HIV患者中PCP的严重程度分为轻度对比中度至重度的分级是合适的(B-III)。对于PCP严重程度的评估，研究显示，用于社区获得性肺炎的常规分级系统（CURB-65 or Pneumonia Severity Index）会低估非HIV患者中PCP的严重程度^[22]，因此，不推荐在这种情况下使用(D-IIu；之前B-II反对应用)。Miller的分级系统^[21]似乎为非HIV患者的PCP严重程度评估提供了非常有用的标准(B-III)。重要的是，不仅应该使用氧饱和度，还必须考虑一些临床指标，例如呼吸频率，年龄，合并疾病或是否有器官功能障碍(A-IIu，之前A-II)。

为了预测非HIV患者PCP的不良预后，既要考虑开始抗PCP治疗时的预后因素，又要考虑抗微生物治疗过程中出现的预后因素（表2）。

一线治疗

药物选择

在血液病患者中，尚未进行有关治疗PCP的抗微生物药物的最佳选择的前瞻性随机临床试验。因此，治疗建议是基于HIV相关的PCP和对包括血液病患者的治疗的观察性研究（表3）。在综合文献综述中，我们评估了非HIV患者的不同治疗方案的结果。关于这一患者队列中的治疗结果的已公布的报告包括：800名用甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲恶唑作为一线治疗的患者^[23-27]和40名接受该方案与其他抗微生物药物或其他药物联合的患者，包括喷他脒、阿托伐醌或伯氨喹/克林霉素^[9,13,28-31]。作为一线治疗方案（表4），首选复方磺胺甲恶唑（按体重计算，甲氧苄啶15~20mg/kg/d，磺胺甲基异恶唑75~100 mg/kg/d），疗程为14天(A-Iir，之前A-II)。因为可能发生严重的药物不良反应，上述药物应避免与甲氨蝶呤的合用。对于非常肥胖的患者，没有特定的剂量限制。虽然常规难以进行，但是以磺胺甲恶唑的目标峰浓度为100-200mg^/ L为目标，推荐治疗药物监测进行个体化用药^[32,33]，对甲氧苄啶/磺胺甲恶唑有禁忌的患者的替代治疗方案包括静脉用喷他脒（4mg / kg /d）、伯氨喹/克林霉素(30mg/d+600 mg q8h/d)和阿托伐醌(750 mg q8–12h/d)^[29~31](C-IIt，之前C-II，对每种方案)。在使用伯氨喹之前，应检查患者有无葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症。

给药途径

在轻度PCP（虽然在血液病患者中很少见到）的患者中，当患者肠内吸收未受影响的情况下可选择口服用药(B-Iit，之前B-II)^[35]。口服和静脉给药的药物剂量应当相同(A-IIt，之前A-II)。对于中至重度PCP的治疗应当选择静脉给药(A-IIu，之前A-II)。当患者的胃肠道吸收功能完好并病情得以改善后，考虑换为口服用药(A-IIu，之前A-II)^[36,37]。

疗效评估

应每天评估系统抗菌治疗的疗效。尽管早期临床恶化（在治疗开始的前3-5天内）是常见的，但是在足量治疗的8天之内不应该进行重新评价(A-III)。在一项对非HIV患者的PCP研究中，57％的患者在治疗开始后13天（中位时间）时通过复查胸部CT可观察到病情改善^[38]。

在临床没有改善和/或通过适当的抗PCP治疗8天后由动脉血气分析证明的呼吸功能恶化的患者中，应当怀疑治疗失败。因为在PCP治疗过程中血清β-D-葡聚糖可出现相互矛盾的数据，故不推荐β-D-葡聚糖试验来评价疗效(D-IIu)；其水平升高提示治疗失败或合并另一种真菌感染，而水平下降并不能明确预测治疗成功^[29,39]。

对于第8天经临床证实的治疗失败的患者，应当再行支气管镜检查和支气管肺泡灌洗以证实有无合并感染(A-III)。20％的患者在入住ICU时合并其他病原体感染，而另外22％的PCP患者在ICU治疗期间继发其他感染^[40]。由于系统抗PCP治疗后的数天或数周仍可以从支气管肺泡灌洗液中仍然能检出耶氏肺孢子菌，因此不能用耶氏肺孢子菌的PCR阳性结果来解释治疗失败(D-IIt，之前A-II反对应用)^[19]。进行支气管肺泡灌洗液中耶氏肺孢子菌DNA载量分析，目前尚缺乏PCP治疗过程中的动态数据。同样支气管肺泡灌洗液中检测到的β-D-葡聚糖结果也没有临床数据。

此外，应当行新的胸部CT扫描以监测PCP相关肺部浸润的进程，并检查PCP并发症，如自发性气胸或胸腔积液(A-III)^[13]。

在接受大剂量甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲恶唑的患者中应避免转用二线PCP治疗(A-Iit，之前A-II)，因为与一线甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲恶唑相比，二线治疗的疗效缺乏足够的证据支持。因此，只有排除合并感染或另一种（临床和/或影像学）恶化的原因之后，才应考虑切换到二线治疗。

二氢喋酸合酶基因突变与磺胺类药物预防性治疗失败有关，但与大剂量复方磺胺甲恶唑治疗的HIV阳性或阴性患者治疗的失败不相关^[42,43]。

二线治疗

当出现对磺胺类药物不耐受或大剂量复方磺胺甲恶唑治疗失败时须考虑二线用药（表5）。尽管没有关于非HIV患者的这种适应症的临床试验报道^[23,44,45]，但是有文献的报道，在这种情况下首选药物是伯氨喹和克林霉素的联合方案(B-IIt，之前B-II）。在患有PCP的HIV阳性患者的治疗中，Helweg-Larsen等人^[46]报道了大量观察性研究的结果，其中用伯氨喹/克林霉素作为二线治疗的疗效优于喷他脒，表现为死亡率下降。应用伯氨喹之前，应当检查患者是否存在葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺陷。替代方案是静脉给予喷他脒(4 mg/kg/d)(B-III)^[9,28,44,45]，或大剂量的复方磺胺甲恶唑联合卡泊芬净（50-70mg/d）(C-IIu，之前C-II)。然而，这种联合方案的有效性仅仅在些个案报道中报道过^[47-49]。不推荐单独使用棘白菌素类(D-Iiu，之前A-II反对应用)，因为目前尚未证明其具有足够抗PCP疗效[45,50]，且有报道称棘白菌素在治疗其他疾病时可突发PCP^[51]。

药物不良反应及药物相互作用

推荐用于PCP治疗的许多药物与药物不良事件有一定关系。虽然对这些潜在药物不良反应的详细讨论超出了本指南的范围，但是主要副作用的概述见表6。

临床上重要的药物相互作用可能与接受PCP治疗的患者相关。阿托伐醌与利福平和利福布汀、克林霉素与大环内酯类抗生素、氨苯砜与利福平、甲氧苄啶和丙磺舒之间、喷他脒与膦甲酸、复方磺胺甲恶唑与氨苯砜和利福平之间均存在相互作用，因此在PCP患者治疗过程中筛查所有合用药物间的相互作用就显得极为重要。

疗程

PCP的标准药物治疗疗程为3周(B-IIt)。轻症感染的疗程至少2周(A-IIt，之前A-II)。在临床症状无明显改善的情况下，未经修改的治疗应至少持续3周(A-IIu，之前A-II)^[13，30]。

ICU的管理

最近些年入住ICU的血液恶性肿瘤患者的长期/短期生存率明显提高^[52,53]，并且血液病的结局并不受暂时器官功能障碍的影响^[52,54,55]。因此，基于证据的专家共识建议为更多的患者提供ICU治疗^[53]。

几乎每二分之一的患有血液恶性肿瘤和PCP的患者发展为急性呼吸衰竭（ARF）而需要入住ICU^[9,10,56]。非HIV的PCP相关急性呼吸衰竭患者的死亡率要比艾滋病患者要高，其预后比其他原因引起的急性呼吸衰竭可能不一样^[57-60]。在血液恶性肿瘤患者中，任何呼吸功能衰退的体征或症状（呼吸困难、咳嗽、咳痰、胸痛、罗音、咳血、肺部浸润增加、需氧量> 1L / min）均与ARF的发展和不良结局有关^[61,62]。及时识别PCP患者的这种情况至关重要，因为延迟转入ICU与死亡率增加有关(A-Iih，之前A-II)^[63,64]。

历史数据表明，与标准氧相比，无创通气（NIV）与免疫功能低下的缺氧ARF患者的插管率下降和死亡率下降有关^[65]。根据目前的荟萃分析结果，主要观察性数据显示，与血液恶性肿瘤患者的侵入性机械通气相比，NIV用作初始通气策略时可提高生存率^[66]。然而，最近发表的在血液病患者中进行的大样本倾向得分匹配分析以及在伴发ARF的免疫功能受抑（主要是血液病）患者中的大型干预试验发现，与标准氧治疗相比，早期NIV并未发现有任何危害或裨益^[67,68]。这些研究结果的讨论促使修订了NIV组的临时偏向（B-I），正如原始ECIL-6幻灯片集所述。尽管初次气管插管的血液病ARF患者的存活率在过去二十年中稳步改善，二次气管插管所致的NIV失败可能与血液病患者（至少亚组）中的死亡率升高有关^{[60,66,69-71]}。总之，具有严重缺氧ARF（急性呼吸窘迫综合征），特别是患有PCP的血液病患者的NIV失败率特别高（≤70％）^[58,60]。如果临床医生决定使用NIV作为主要通气策略，必须密切监测是否发生初期NIV失败：NIV耐受不良；6小时内没有临床改善；6小时内动脉血气没有改善；呼吸频率> 30 / min；NIV > 3天；临床症状恶化或呼吸衰竭；未知病因的ARF(A-IIh，之前A-II)^[72]。如果NIV失败即将发生，患者必须进行快速插管和侵入性机械通气的评估(A-III)。

糖皮质激素作为非HIV感染的PCP患者的辅助治疗

在中度至重度PCP的HIV阳性患者中，来自6项随机对照试验的荟萃分析的证据表明GCS辅助治疗可提高患者的生存率^[73]。因此，在这些患者中GCS辅助治疗是当前指南强烈推荐的^[74]。在非HIV的PCP患者中缺乏干预试验，并且几个回顾性观察的结果是相互矛盾的。所有病例报告具有回顾性观察性分析的典型限制，具有通过适应症混杂的实质性风险：大多数报道病例数少、不同剂量和（通常未报告）GCS治疗的疗程、关于PCP严重程度的不同定义以及关于基础疾病和血液恶性肿瘤的队列研究存在相当的异质性。没有关于白血病患者的详细数据（或亚组分析）。此外，在一些研究之间可能存在相当多的患者重叠（表7）。最近对139名非HIV-ICU重度PCP患者的汇总分析首次采用多变量统计，结果显示大剂量GCS治疗（＞1mg / kg /d）是ICU死亡率的独立预测因素，但与ICU获得性感染的发生率无关。

在非HIV的PCP患者以及呼吸衰竭的患者中不推荐GCS作为常规辅助用药。在具有PCP和呼吸衰竭的非HIV患者中添加GCS的决定必须在个体基础上进行(B-IIh，之前B-II)。相当比例的非HIV的PCP患者在未发生PCP前都早期接受GCS治疗。目前仍然不清楚如何使用GCS治疗（维持剂量还是加大剂量还是逐渐减量）。在合并PCP的血液病患者中需要进行GCS治疗PCP的临床试验，而且需要明确如何定义PCP的严重程度。