镇静镇痛与机体应激

作者：韦超洁

单位：武汉大学中南医院呼吸与危重症医学科

应激是机体应对内外环境刺激的核心适应性反应，适度应激可维持内环境稳态、增强防御能力，而过度应激则会引发多器官功能损伤，甚至诱发应激性疾病。镇静镇痛作为重症医学与围手术期的重要干预手段，能够调控机体应激水平、保护器官功能。本文结合应激的病理生理机制、过度应激所致机体损害，以及镇静镇痛的作用原理与临床价值，系统阐述二者的内在关联，为临床合理实施镇静镇痛提供理论依据。

应激（stress）这一概念最早由加拿大学者Selye教授于20世纪30年代提出，他发现，大鼠在受到寒冷、手术损伤、过量运动以及亚致死剂量毒素等急性非特异性有害刺激时，会出现一类与造成刺激的物质或处理本身并不相关的典型症状，其本质是生物体对伤害的系统性反应，最初被命名为“全身适应综合征（general adaptation syndrome）”，后更名为“应激反应（stress response）”。

现代医学将应激定义为: 机体在受到内在或外在较为强烈的因素刺激时所产生的非特异性反应, 是机体维持内环境稳态、保障正常生理活动的主要适应性机制。

1. 应激原

应激原（stressor）是指能够引发机体应激反应的各类刺激因素，依据来源可分为以下三大类。

(1) 环境因素：包括温度剧烈变化、缺氧、紫外线、辐射、药物毒素、病原微生物感染等。

(2) 机体内在因素：如内环境紊乱、代谢异常、器官功能障碍等。

(3) 社会心理因素: 如工作压力、家庭矛盾、人际关系紧张、社会环境变动等。

2. 应激的分类

根据应激强度、持续时间及对机体的影响，可将其分为两类。

（1）良性应激（eustress）/生理性应激：指适度、短暂的应激反应，可促进物质代谢、调动器官储备能力，提升机体适应、防御与抗损伤能力，帮助机体快速进入战斗或逃避状态，同时增强活力、改善认知判断与事件应对能力。

（2）劣性应激（distress）/病理性应激：由强烈或长期持续的应激原（如大面积烧伤、严重精神创伤、重症感染）诱发，会过度消耗机体储备与防御机制，引发代谢紊乱、器官功能障碍，最终导致疾病甚至死亡。

机体应激的病理生理机制是神经内分泌系统激活，主要通过两条关键通路介导，分别是蓝斑-交感-肾上腺髓质系统、下丘脑-垂体-肾上腺皮质（HPA）系统。

1. 蓝斑-交感-肾上腺髓质系统兴奋

蓝斑-交感-肾上腺髓质系统是应激反应的快速启动通路。

（1）中枢效应：引发兴奋、警觉状态，同时伴随紧张、焦虑等情绪反应。

（2）外周效应：血浆儿茶酚胺浓度迅速升高，产生一系列生理改变。①心血管系统：心率加快、心肌收缩力增强、心输出量与外周阻力上升，血压升高；②血液重分布：皮肤、肾脏等器官血管收缩，冠状血管、骨骼肌血管扩张，保障心、脑、骨骼肌的血供；③呼吸系统：支气管扩张，肺泡通气量增加，提升氧供；④代谢调节：促进糖原、脂肪分解，血糖升高，满足应激状态下的能量需求；⑤其他激素调节：促进促红细胞生成素等激素分泌。

2. 下丘脑-垂体-肾上腺皮质（HPA）系统兴奋

HPA系统是应激反应的持续调控通路。

（1）中枢效应：适量促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）分泌可促进机体适应，产生兴奋或愉悦感；过量CRH则导致适应障碍，引发焦虑、抑郁、食欲不振等表现。

（2）外周效应：糖皮质激素分泌大量增加，可对抗有害刺激、发挥广泛保护作用；但糖皮质激素持续过量分泌，会对机体产生多方面不利影响。

过度应激会打破机体稳态，引发应激性疾病（由应激引起的疾病，例如应激性溃疡）与应激相关疾病（由应激诱发或加重的疾病，例如原发性高血压、冠心病），累及全身多个系统。

（1）代谢变化：应激状态下，机体分解代谢增强、合成代谢减弱，基础代谢率显著升高。

（2）心血管功能异常：诱发高血压、冠心病、心律失常，严重时可导致心源性猝死。应激性心肌病可导致主要不良心脑血管事件（MACCE）、全因死亡、疾病复发、脑卒中、心肌梗死风险显著升高。

（3）消化系统损伤。①肠易激综合征（IBS）：以腹痛、腹部不适伴排便异常为特征的肠功能紊乱。②应激性溃疡：机体在遭受严重应激的情况下，出现胃、十二指肠急性病变，主要表现为胃、十二指肠黏膜糜烂、浅溃疡、渗血等，严重时可导致穿孔或大出血，发生率高达70%~100%。

（4）免疫功能异常：慢性或长期应激可导致免疫功能抑制，增加感染风险，还可能诱发自身免疫性疾病，或导致自身免疫病急性加重。

（5）内分泌系统紊乱：主要表现为应激性高血糖、甲状腺功能亢进。

（6）血液系统改变：急性应激时，外周血白细胞、血小板计数升高，血液凝固性、黏度、血沉均上升，虽有利于抗损伤、抗感染，但会增加弥散性血管内凝血（DIC）风险。

（7）泌尿系统损伤：交感神经兴奋，引起肾血管收缩、RAAS系统激活，进而使肾小球滤过率（GFR）下降、乳酸脱氢酶（LDH）升高，导致尿量减少。

（8）生殖系统异常：应激导致性激素分泌失调，女性表现为月经紊乱、闭经，哺乳期女性乳汁分泌减少。

由此可见，适度应激保护机体，过度应激损害机体。

1. 常用药物分类

镇痛药物: 吗啡、芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、布托啡诺等。

镇静药物: 苯二氮卓类(咪达唑仑、瑞马唑仑)、丙泊酚、环泊酚、右美托咪定。

2. 作用机制

（1）苯二氮卓类、丙泊酚、环泊酚：均为γ-氨基丁酸（GABA）受体激动剂，苯二氮卓类作用于GABA受体α₁、α₂亚基；丙泊酚、环泊酚作用于β₁、β₂、β₃亚基，通过增强GABA的抑制效应，促进氯离子内流，阻断神经冲动传导，发挥镇静作用。

（2）右美托咪定: 高选择性激动α₂肾上腺素能受体。作用于脑干蓝斑处的α₂肾上腺素能受体, 抑制交感活性、抗焦虑, 诱导自然非动眼睡眠; 通过高选择性激动位于中枢神经系统及外周血管和脏器的α₂肾上腺素能受体, 降低交感神经活性; 作用于脊髓水平α₂肾上腺素能受体, 产生镇痛效果; 同时兼具利尿、抗肌颤作用。

（3）阿片类镇痛药物：作用于μ、δ、κ等阿片受体，分布于大脑皮层、脊髓等部位，在中枢、脊髓、外周三个层面阻断痛觉传导：抑制突触前钙离子内流、促进突触后钾离子外流，减少神经递质释放，发挥强效镇痛作用。阿片类药物作用靶点见表1。

表1  阿片类药物作用靶点

镇静镇痛的重要目标是调控应激、保护器官、改善预后，具体包括以下内容。

（1）消除或减轻患者的疼痛及躯体不适感，减少不良刺激及交感神经系统的过度兴奋。

（2）帮助和改善患者睡眠，诱导遗忘，减少或消除患者对其在ICU治疗期间病痛的记忆。

（3）降低患者的代谢速率，减少其氧耗氧需，使机体组织氧耗为器官功能恢复赢得时间创造条件。

（4）减轻或消除患者焦虑、躁动甚至谵妄，防止患者的无意识行为（例如挣扎）干扰治疗，保护患者的生命安全。

镇痛虽能保护器官，但不恰当使用会引发不良反应，临床需严格把控。这些不良反应包括呼吸抑制，中枢抑制，血压下降，心动过缓（丙泊酚、右美托咪定），胃肠道功能抑制（反流、便秘），尿潴留，免疫功能抑制，高脂血症，组胺释放（瘙痒，阿片类），戒断反应（焦虑，震颤），唾液分泌减少、口干（右美托咪定），丙泊酚输注综合征（代谢性酸中毒、横纹肌溶解、心衰）等。

多项临床研究证实, 镇静镇痛可有效降低重症患者应激水平, 改善生理指标。

2023年Korean J Neurotrauma 杂志发表的一项针对重症颅脑损伤（TBI）患者的前瞻性随机对照研究（RCT）显示，丙泊酚与咪达唑仑均能显著降低TBI患者血清皮质醇水平，缓解交感兴奋（心率/血压控制）、降低颅内压（ONSD下降），为颅脑损伤患者的神经保护提供支持。

2018年J Anaesthesiol Clin Pharmacol 杂志发表的另一项RCT显示，右美托咪定与咪达唑仑均能降低诱导期的肌阵挛、心率与血压波动，发挥一定的应激抑制作用。右美托咪定的效果更优：在控制肌阵挛、抑制插管时的心率与血压升高方面，右美托咪定表现出更强的优势，能更平稳地维持血流动力学稳定。

2017年国内学者研究纳入2015年4月至2017年4月ICU危重患者86例，随机分为试验组（咪唑地西泮+芬太尼+3 mg咪唑地西泮）和对照组（丙泊酚+芬太尼）。结果显示，无论是咪达唑仑+芬太尼，还是丙泊酚+芬太尼，两种镇静镇痛方案均能有效降低ICU危重患者的应激反应，表现为ACTH下降、血糖降低、胃液pH升高。此外，丙泊酚+芬太尼在提升胃液pH、保护胃黏膜方面略占优势，而两种方案对ACTH和血糖的调控效果相当。

2016年发表于Molecular Medicine Reports 杂志的体外试验明确揭示了咪达唑仑等镇静药物可通过调控氧化应激与JNK-ERK信号通路，发挥神经保护作用。在BSO/H₂O₂诱导的神经元氧化应激模型中，咪达唑仑能显著减少活性氧（ROS）生成，降低氧化应激水平；同时通过激活保护性ERK通路、抑制过度激活的JNK通路，并下调NF-κB介导的炎症反应，有效提升神经元活性，减轻氧化应激诱导的细胞损伤与死亡。这一机制解释了镇静镇痛为何能在重症应激状态下，保护神经细胞免受损伤，为其在临床中的器官保护价值提供了理论依据。

应激是机体对外界刺激因素所产生的非特异性反应，其病理生理基础为神经内分泌系统的激活。适度的应激可调动机体防御机制、维持内环境稳态，对机体具有保护作用；而过度或持续的应激则会打破生理平衡，诱发或加重应激性疾病与多器官功能损伤，成为重症患者预后不良的重要诱因。

镇静镇痛作为临床调控应激反应的重要手段，目的在于通过抑制交感神经过度兴奋、降低机体代谢率，缓解患者焦虑、躁动与谵妄状态，从而减轻器官应激负荷、维持内环境稳定，实现器官功能保护。临床研究与基础机制均证实，合理的镇静镇痛治疗可将机体应激水平调控至适宜范围，发挥最佳的器官保护作用。

目前, 镇静镇痛减轻机体应激的临床价值已得到广泛认可, 但其深层分子机制仍有待进一步深入探索, 未来仍需更多高质量研究为个体化、精准化的应激调控策略提供循证依据, 最终为重症患者的器官功能保护与预后改善提供更优化的治疗方案。

作者介绍

韦超洁

武汉大学中南医院呼吸与危重症医学科，RICU负责人，副主任医师，硕士生导师，留法博士；中华医学会呼吸病学分会危重症组委员，中国医师协会呼吸医师分会危重症青委、镇静镇痛组组长，武汉医学会呼吸病学分会青年委员，湖北省睡眠研究会睡眠呼吸障碍专业委员，湖北省医学鉴定专家，中国医学科学院武汉感染性疾病及肿瘤研究中心秘书；Thorax杂志中文翻译官；主持国家自然科学基金青年基金项目1项、国家重大专项子课题1项、省级基金1项、其他科研项目4项，参与多项国家、省、市级科研项目，发表SCI论文20余篇，参与专家共识4项。擅长呼吸道感染、哮喘、慢阻肺、肺栓塞、间质性肺病等呼吸系统各种疾病诊治，尤其擅长呼吸危重症救治，包括ECMO、气管切开、气管插管、俯卧位通气、呼吸机等呼吸支持技术，重症气管支气管介入诊治技术，CRRT、人工肝、血浆置换等脏器功能支持技术。