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作者:中华医学会结核病学分会
通信作者:李亮,首都医科大学附属北京胸科医院 北京市结核病胸部肿瘤研究所
引用本文:中华医学会结核病学分会. 重症肺结核诊断和治疗专家共识[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2025, 48(12): 1127-1143. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20250722-00429.
肺结核患者进展为重症后预后差、病死率高,为提高重症肺结核诊疗的科学性和规范性,中华医学会结核病学分会组织国内相关专家制订了《重症肺结核诊断和治疗专家共识》。本共识在以下12方面共形成19条推荐意见,希望为提高重症肺结核诊疗的科学性和规范性提供决策依据。(1)重症肺结核定义:重症肺结核是指出现严重的肺组织损伤或功能不全伴严重低氧血症,伴或不伴严重并发症的肺结核。(2)重症肺结核分型:分为严重肺组织损伤型、严重并发症型、危重症型三型。(3)重症肺结核高危因素:糖尿病、高龄、营养不良、免疫抑制状态、肾功能不全、耐多药结核病。(4)重症肺结核的治疗:强调尽早启动抗结核治疗,在标准化方案基础上可依据患者的具体病情选用高效、低毒二线药物,需关注合并脓毒性休克者药代动力学和药效学的变化,建议对合并胃肠道功能障碍者早期给予静脉滴注抗结核药物治疗;(5)药物相互作用:多种抗结核药物是CYP3A4的诱导剂或抑制剂,可与多种抗真菌药物、抗逆转录病毒药物间存在相互作用导致药物活性和浓度的改变,可能诱发严重的不良反应,强调合理用药;合并HIV的重症肺结核患者在启动抗结核治疗2周内需尽快开始抗逆转录病毒治疗,疗程至少与HIV阴性患者相同,推荐固定复合剂量给药;(6)糖皮质激素的使用:对于合并急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的重症肺结核患者,在抗结核治疗有效的前提下可给予糖皮质激素辅助治疗;(7)重症肺结核的营养支持治疗:需对重症肺结核患者行营养筛查,危重症患者早期采用允许性低热量营养策略,治疗中需遵循五阶梯治疗原则,推荐对无肠内营养禁忌证并且血流动力学稳定的重症肺结核患者早期进行肠内营养;(8)大咯血的处理:对于重症肺结核合并大咯血者,必须快速解除呼吸道梗阻,保证氧气吸入,待病情稳定后完善CT血管造影检查,行血管介入或外科手术治疗。(9)循环支持治疗:对重症肺结核合并循环功能障碍者可早期给予晶体液复苏及血管活性药物支持,对合并脓毒症休克者建议早期启动细胞因子吸附治疗;(10)肝脏、肾脏支持治疗:重症肺结核患者肝损伤风险高,根据肝损伤程度给予对症支持治疗;合并肾功能不全时可行肾脏替代治疗;(11)呼吸支持治疗及院感防控:重症肺结核导致呼吸衰竭时推荐实施个性化的呼吸支持方式,同时需注意呼吸治疗相关高风险操作的感控管理,对于合并重度ARDS的重症肺结核患者可采用体外膜氧合治疗;(12)康复治疗:对于重症肺结核患者建议实施早期康复治疗,康复前进行安全性评估,实时监测生命体征变化,必要时及时中止。
肺结核是世界范围内严重危害人类健康和造成社会经济负担的疾病之一,2023年,全球新发肺结核患者1 080万例,中国新增病例数为74.1万例(占全球发病数的 6.8%),在30个结核病高负担国家中排第3位。因结核病或并发症死亡的人数多达125万,结核病重返全球单一传染病死因首位。重症肺结核常合并呼吸衰竭、脓毒性休克、大咯血、多脏器功能不全等各种严重并发症,需入住重症监护病房(intensive care unit,ICU)进行加强治疗,尽管给予积极治疗,其病死率仍在22%~74%,给患者家庭和社会带来巨大的经济负担,对我国结核病防治工作以及实现世界卫生组织(World Health Organization,WHO)2035年结核病病死率降低95%的目标带来了巨大的挑战。
近年来,重症肺结核相关研究呈逐年递增趋势,但重症肺结核的诊疗却存在定义不明确、诊断标准不统一、治疗方案不规范、疗效和预后较差等诸多问题,这在很大程度上阻碍了重症肺结核患者的早期发现、早期诊断和及时治疗,从而严重影响了其疗效和预后。因此,重新审视重症肺结核相关定义,总结国内外重症肺结核的诊治经验及研究成果,制订相关的诊治规范,以更合理、有效地解决目前我国重症肺结核存在的相关问题迫在眉睫。基于此,中华医学会结核病学分会组织国内相关领域的专家就重症肺结核的定义、诊断和治疗等方面内容进行讨论并形成《重症肺结核临床诊断和治疗专家共识》(简称本共识),旨在提高我国广大临床医生对重症肺结核的认识,规范重症肺结核的诊疗,提升重症肺结核的治疗效果。
一、共识制订方法
本共识由中华医学会结核病学分会发起,本共识专家组包括撰写组、方法学组、秘书组、文献证据组和审核组,涵盖重症、结核、呼吸、影像、检验、药学等领域的专家以及共识制订方法学专家。全体成员均以书面形式对与共识主题相关的经济利益及非经济利益进行申报,利益冲突声明表由专家组进行审定和评估,所有成员均书面声明不存在利益冲突。
本共识在国际实践指南注册与透明化平台注册(PREPARE-2025CN987)。共识范围及临床问题的提出由撰写组起草,根据临床实践总结归纳重症肺结核诊疗相关问题,按照人群、干预、对照、结局(population,intervention,comparison,outcome,PICO)原则对最终纳入的19个临床问题进行解构,并根据解构的具体问题进行文献调研,纳入重症肺结核诊治相关研究,基于临床循证医学证据进行质量等级评估,并使用德尔菲法征集不同领域专家意见,采用专家投票形式确定共识的推荐等级,经由专家组讨论审定。共识专家组通过收集意见、查阅文献,于2024年8月召开第一次线下专家讨论会确定指南范围及优先的临床问题,后于2025年1月、5月、7月、8月进行5轮线下和线上专家研讨会讨论,初步形成共识。形成的初步推荐意见及依据说明,经外审组专家会议审议并提出改进意见。针对证据解读或推荐强度分歧,通过德尔菲法采用线上问卷的形式,专家对推荐意见进行评价,采用0~9分的打分方法,0~1分:非常不同意,2~3分:比较不同意,4~5分:一般同意,7~8分:比较同意,9分:非常同意;同时,问卷设计为开放式,请专家提供修改建议。开展多轮匿名评议与反馈,逐步集中专家意见,最终实现一致性结论;本共识专家组对共识终稿进行评审、完善和批准。
本共识涉及的诊断和治疗的部分内容,采用了评估、制订和评价的分级方法,即GRADE(Grading of recommendation,Assessment,Development and Evaluation,GRADE),将证据质量分为“高、中、低、极低”4个等级,分别用A、B、C、D表示;将推荐意见分为“强推荐、弱推荐”2个级别,分别用 1和 2表示。见表1。
二、重症肺结核的定义、分型及诊断标准
推荐意见1:重症肺结核是指出现严重的肺组织损伤或肺功能不全伴严重低氧血症,伴或不伴严重并发症的肺结核(2,C)。
重症肺结核目前尚无公认的准确而全面的定义。尽管近10年来关于重症肺结核的研究逐年增多,但各项研究在定义和诊断标准方面存在多样性。一篇关于重症肺结核定义的Meta分析结果将当前研究中出现频次最多的纳入重症肺结核的诊断标准归纳为:(1)病灶范围大于3个肺野;(2)病灶斑片状并伴有坏死、空洞、实变等病变。部分研究还将严重合并症、结核中毒症状、呼吸衰竭等作为纳入要素。2022年WHO提出了进展期肺结核的概念,其定义为胸部影像学检查提示双肺空洞性病变或存在广泛肺实质损伤;对于15岁以下的儿童,定义为肺部有空洞或存在双肺病变。根据2017—2021年国内外相关研究做出概况性评价,发现用于定义重症肺结核频次较多的临床特征包括:肺结核类型、肺组织损伤、呼吸功能损伤、合并细菌真菌感染及严重并发症、多器官损伤等。综上所述,由于定义的多样性、缺乏统一的诊断标准、疾病本身的复杂性、技术和方法的进步以及流行病学和公共卫生需求的变化等因素,重症肺结核尚无得到广泛认可且在临床中得以实践的定义和诊断标准。明确重症肺结核的诊断标准,有利于临床医生界定肺结核严重程度的范畴,避免过度诊断或治疗不及时。根据临床实践并结合上述研究,本共识的德尔菲专家打分中,81.25%的专家打分在7分及以上,故确定为弱推荐。
推荐意见2:根据重症肺结核临床特点可将其分为以下三种类型,诊断标准如下。Ⅰ型:严重肺组织损伤型:需同时符合以下两条:(1)肺结核病灶范围≤2个肺野伴干酪样实变、空洞坏死等病变或病灶范围≥3个肺野,或气管狭窄;(2)氧合指数≤300 mmHg或动脉血氧分压(PaO2)≤60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。Ⅱ型:严重并发症型:肺结核合并以下严重并发症之一,同时氧合指数≤300 mmHg或PaO2≤60 mmHg:(1)中央气道狭窄;(2)大咯血;(3)张力性气胸;(4)呼吸频率≥30次/min;(5)心力衰竭;(6)肝衰竭;(7)肾功能衰竭;(8)意识障碍和(或)定向障碍。Ⅲ型:危重症型:合并休克或合并多器官功能衰竭需要入住ICU获取呼吸、循环或其他脏器支持者(2,C)。
重症肺结核患者影像学表现中病灶范围超过3个肺野的发生率为74.95%,也有研究提示重症肺结核患者影像学表现为广泛肺内病变占61.56%,本共识专家组推荐肺部病灶≥3个肺野或≥50%肺野为影像学广泛受累;《新型冠状病毒感染诊疗方案》及《成人社区获得性肺炎基层诊疗指南(2018年)》临床分型中对于重症患者的诊断中均合并呼吸功能不全:气促,呼吸频率≥30次/min;静息状态下,吸空气时指氧饱和度≤93%;PaO2/吸氧浓度(FiO2)≤300 mmHg;临床症状进行性加重,肺部影像学病灶明显进展。对于合并重要脏器功能不全的重症肺结核患者,推荐参考心力衰竭、肾功能衰竭、肝衰竭诊断标准;除中枢神经系统结核所致的意识障碍外,重症肺结核患者还可因呼吸衰竭、脓毒性休克、电解质紊乱等导致出现意识障碍。研究显示,重症肺结核患者中,10.0%~38.6%出现头痛、呕吐、嗜睡、意识障碍、定向障碍等中枢神经系统症状。目前关于重症肺结核及严重并发症等相关文献较少,对重症肺结核的分型无相关推荐,结合临床实践及德尔菲专家打分,给予弱推荐。
三、重症肺结核的高危因素
临床问题3:重症肺结核的高危因素包括哪些方面?
推荐意见3:糖尿病、高龄、营养不良、免疫抑制状态、肾功能不全、耐多药结核病是重症肺结核的高危因素(1,B)。
合并糖尿病或高血糖的肺结核患者,机体炎症反应失调,导致结核病易感性的增加,同时也影响疾病的严重程度和预后。研究结果表明,糖尿病与结核病的潜伏感染及肺结核患者的病情严重程度相关。老年人免疫系统的功能下降,重症肺结核发生风险更高。结核病患者往往伴随有营养不良,继而影响患者的免疫功能,一项多中心、前瞻性队列分析显示营养不良可能导致抗结核药物的吸收不良或增加药物毒性,影响治疗效果,导致疾病进展。国内外多项研究发现免疫抑制状态是发生重症肺结核的危险因素,HIV感染、自身免疫性疾病患者及接受免疫抑制治疗的患者,更易发展为重症肺结核。合并慢性肾脏疾病也会影响机体的免疫反应及影响抗结核药物应用,是重症肺结核的危险因素。耐多药结核病(multidrug-resistant tuberculosis,MDR-TB)治疗难度大、疗程长,病情迁延不愈、合并症多易形成重症,治愈率低、病死率高。综上,目前国内外大量文献提示以上因素为重症肺结核的高危因素,故为强推荐。
四、治疗 推荐意见4:重症肺结核的抗结核治疗方案遵循早期、联合、规律、适量、全程、个体化原则。在标准化一线抗结核治疗方案基础上可依据患者的具体情况酌情选用高效、低毒二线抗结核药物(2,B)。 抗结核药物治疗是重症肺结核患者治疗的核心手段。WHO及国内共识均推荐首选一线抗结核治疗标准化方案,如果存在患者不耐受或出现并发症,或出现耐药结核病时,可酌情选用二线抗结核药物。但重症肺结核患者治疗过程中面临诸如给药途径影响药物吸收与生物利用度、肝肾功能不全需调整剂量,与其他治疗药物发生复杂相互作用,易发生药物不良反应等多重挑战。因此重症肺结核患者多难以按照常规推荐方案进行治疗,应根据抗结核药物治疗监测、并发症管理、脏器功能保护、辅助治疗等因素制订精准的个体化治疗方案,在标准化一线抗结核治疗方案基础上依据患者的病情特点、药物敏感性、耐受性和可及性等因素,酌情选用高效低毒二线抗结核药物,如氟喹诺酮类药物、利奈唑胺等,从而保证抗结核治疗效果以及改善预后。目前已有高质量研究证实以上二线抗结核药物在敏感型肺结核治疗中的有效性,但缺少重症肺结核治疗相关研究,故为弱推荐。 推荐意见5:对重症肺结核患者建议在病情允许时尽早开始抗结核治疗,推荐根据患者的脏器功能情况合理选择药物(2,B)。 重症肺结核患者病情复杂,药物不良反应较多,由于诊断和治疗的延迟,病死率较高。一项来自德国的研究显示,ICU内肺结核患者病死率为26%,其中50%的患者于32 d内死亡,积极的抗结核治疗是影响患者预后的重要因素,未接受异烟肼和利福平治疗的患者病死率较高。多项研究均表明,合并呼吸衰竭的重症肺结核患者(包括合并HIV)延迟治疗与高病死率相关。目前重症肺结核治疗及预后等相关研究多为回顾性研究,证据质量较低,故为弱推荐。 液体复苏及系统性炎症反应综合征的存在,导致合并脓毒性休克的重症肺结核患者药代动力学和药效学的变化。重症患者多合并重要脏器功能障碍,影响抗结核治疗方案的选择。建议根据患者病变部位、既往史、饮酒史、治疗史、耐药情况、肝肾功能、血常规、胃肠道功能等制订个性化的抗结核治疗方案,并进行血药浓度监测。重症肺结核患者抗结核药物使用注意事项参考表2。 推荐意见6:对合并胃肠道功能障碍的重症肺结核患者建议早期静脉给予抗结核药物治疗,尽快达到和维持治疗性血液药物浓度水平,待病情稳定后逐步过渡为口服(2,C)。 抗结核治疗是否成功取决于抗结核药物的血药浓度,危重症患者因病理生理因素的影响导致药代动力学改变。有研究结果显示通过胃管给予四联抗结核药物的重症肺结核患者中只有30%达到了治疗剂量。一些病例报道提示行肾脏替代治疗及体外膜氧合(extracorporeal membrane oxygenation,ECMO)治疗的患者体内抗结核药物血药浓度未达标。 重症肺结核患者肠黏膜水肿、肠道微生物菌群紊乱、肠道吸收面积减少,进而导致肠道药物吸收延迟及抗结核药物的药代动力学改变。一些药物(如:利福平)会黏附在鼻胃管上,持续胃肠营养可导致部分需空腹使用的抗结核药物生物利用度变差。因此推荐在患者胃肠道功能恢复前早期静脉滴注抗结核药物,以尽快达到和维持治疗性血药浓度。多项研究显示静脉使用氟喹诺酮类或使用高剂量利福平联合氟喹诺酮类药物可提高重症肺结核患者的生存率,然而,一项关于结核性脑膜炎治疗的随机、双盲的大样本临床研究结果提示:高剂量利福平联合氟喹诺酮类药物并不能提高患者的生存率,因此建议监测重症肺结核患者抗结核药物的血药浓度以优化给药剂量。 推荐意见7:抗结核药物与多种抗真菌药物存在相互作用,推荐根据病情及药物相互作用类型选择抗结核及抗真菌药物(1,B)。 ICU内重症肺结核患者侵袭性真菌感染发病率升高,可高达5.8%,整体病死率可达80%。利福平是细胞色素P450 3A4(cytochrome P450 3A4,CYP3A4)的诱导剂,利福喷丁的诱导强度是利福平的85%,利福布汀的诱导强度是利福平的40%。所有三唑类药物是细胞色素P450同工酶的抑制剂或底物,与抗结核药物相互作用会导致药物活性和浓度的改变,可能诱发严重的不良反应。棘白菌素类卡泊芬净与利福平合用时谷浓度降低30%,对于同时接受利福平治疗的成年患者,卡泊芬净的治疗剂量应为70 mg/d,米卡芬净及多烯类抗真菌药两性霉素与利福平无相互作用。异烟肼是CYP3A4的弱抑制剂,与伊曲康唑联用时会加速抗真菌药物的代谢,降低伊曲康唑的血清浓度。贝达喹啉与唑类抗真菌药物联用时会增加贝达喹啉的全身暴露量,从而增加出现不良反应的风险。抗结核药物与抗真菌药物的相互作用见表3。现有文献及药物说明书均支持抗结核药物与抗真菌药物存在相互作用,且影响抗结核药物治疗的效果及诱发严重不良反应,故为强推荐。 推荐意见8:对于重症肺结核合并HIV感染者,在抗结核治疗开始2周内尽快启动抗逆转录病毒治疗,应根据病情及药物相互作用选择抗结核及抗逆转录病毒药物(1,B)。 一项ICU内重症肺结核合并HIV感染者的研究提示,患者CD4细胞<200/μl时会出现肺部非典型影像学表现或者肺外受累,WHO《结核病整合指南模块4-治疗和护理》提出在启动抗结核治疗2周内需尽快开始抗逆转录病毒治疗,疗程至少与HIV阴性患者相同,抗逆转录病毒治疗可改善ICU内重症肺结核患者的结局。对出现急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)的肺结核合并HIV感染者是否使用糖皮质激素目前仍存在争议。 抗逆转录病毒药物和抗结核药物之间的相互作用常见,利福霉素类是CYP3A4的强诱导剂。抗逆转录病毒药物中的非核苷类逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂是与利福霉素类药物存在相互作用的主要药物。在结核病患者合并艾滋病的情况下,宜选用利福布汀。利福平与非核苷类逆转录酶抑制剂联用时,首选相互作用依非韦仑,利福平与所有的蛋白酶抑制剂均有强烈的相互作用,因此二者不联用。贝达喹啉与依非韦仑等联用时会诱导CYP3A4加快贝达喹啉的代谢,降低疗效。德拉马尼不影响依非韦仑药代动力学参数,临床中可以合用(参照贝达喹啉与德拉马尼说明书)。抗结核药物与抗逆转录病毒药物相互作用参见表4。WHO结核病整合指南中对于合并HIV感染的肺结核患者抗逆转录病毒治疗时机及疗程提出了推荐意见,且现有文献及药物说明书均支持抗结核药物与抗逆转录病毒药物存在相互作用,故为强推荐。 推荐意见9:对于合并ARDS的重症肺结核患者,在抗结核治疗有效的前提下可给予糖皮质激素辅助治疗(1,B)。 糖皮质激素辅助治疗肺结核的优势在于减轻结核分枝杆菌变态反应所致的免疫损伤,同时缓解支气管痉挛,改善肺通气,有助于抗结核药物渗入肉芽肿发挥作用。研究发现合并ARDS的肺结核患者使用糖皮质激素后病死率可降低17%,文献证据质量较高,故为强推荐。建议在达到治疗目的情况下尽可能低剂量、短疗程应用;而对急性期重症患者多采用较大剂量、短疗程,以求迅速控制炎症反应,改善症状。急性血行播散型肺结核患者发生ARDS风险较高,抗结核药物联合糖皮质激素有利于控制结核分枝杆菌的急性播散过程和全身超敏反应,改善高热、乏力等中毒症状,可降低ARDS及药物性肝损伤等不良事件发生率,降低病死率。下列情况慎用糖皮质激素:活动性肺结核合并HIV/艾滋病、糖尿病、严重高血压、活动性消化性溃疡及结核性脓肿等。 推荐意见10:建议对重症肺结核患者进行营养风险筛查,对血流动力学稳定患者早期给予肠内营养可改善重症肺结核患者预后、降低病死率(1,B)。 目前尚无针对重症肺结核患者的营养不良风险和营养不良状态筛查工具的研究。营养风险筛查简表(nutrition risk screening,NRS-2002)和危重病营养风险(nutrition risk in the critically ill,mNUTRIC)的临床适用性及有效性已在重症患者相关研究中得到广泛验证,可推广应用于重症肺结核患者营养不良风险筛查。低体重指数(BMI)与肺结核发病风险及死亡风险增加显著相关。建议采用基于实际体重的简化公式估算能量需求(35~50 kcal·kg⁻¹·d⁻¹)。并在危重症早期采用允许性低热量营养策略,避免过高或过低能量摄入。治疗中需遵循五阶梯治疗原则,当下一阶梯不能满足60%目标能量需求3~5 d时,应该选择上一阶梯。推荐重症肺结核患者蛋白质摄入目标为1.2~1.5 g·kg⁻¹·d⁻¹,肾功能不全者蛋白摄入量控制在0.8~1.0 g·kg⁻¹·d⁻¹。患者对能量和蛋白质的需求应依据疾病不同阶段进行调整。多篇荟萃分析结果显示早期肠内营养可以明显降低病死率和感染发生率,但2018年,一项发表在Lancet上的研究提示对于血流动力学不稳定的重症患者使用早期肠内营养必须谨慎,其发生消化系统并发症的风险增加。因此,推荐无肠内营养禁忌证且血流动力学稳定的重症肺结核患者,早期(入住ICU后的24~48 h内)进行肠内营养,治疗过程中注意纠正肠道微生态紊乱。目前虽然缺少重症肺结核患者肠内营养策略的高质量研究,但以上诸多高质量文献可为重症肺结核患者营养筛查方法及治疗提供了可靠依据,故为强推荐。存在周围神经病变高风险的患者,可补充维生素B₆,推荐剂量为10~25 mg/d。目前尚无高质量研究证实常规补充微量营养素能改善肺结核患者的临床转归和预后。 推荐意见11:对于重症肺结核合并大咯血者必须快速解除呼吸道梗阻,保证氧气吸入,待病情稳定后行胸部CT血管造影,必要时行血管介入或外科手术治疗(1,C)。 对肺结核患者影像学的分析结果显示,肺结核后并发支气管扩张症的发病率在35%~86%,多数患者有反复咯血,甚至并发致命性大咯血。大咯血的病死率高达75%,需要紧急救治。咯血的治疗需要多学科合作,综合考虑,包括大咯血时窒息时抢救治疗及稳定期治疗。 大咯血引发死亡的原因大多为血液堵塞气道,导致通气障碍引发窒息,故应争分夺秒,快速隔离出血和畅通气道,严防窒息发生。体位引流:取患侧卧位,避免血液流入或堵塞健侧支气管。一旦发生窒息,将患者取头低脚高45°俯卧位,清理口腔,拍背,迅速排出积血,保持呼吸道通畅,给氧或呼吸支持,同时快速准备气管插管。气管插管时建议在可能的情况下使用较大内径气管导管(男性≥8.0 mm、女性≥7.5 mm)。如单侧大量出血病变部位明确,可在支气管镜引导下将气管导管直接插入健侧,或预置球囊堵塞患侧支气管,保证健侧气道畅通。 咯血稳定期的治疗包括基础治疗、内科药物治疗、血管介入和外科手术等。对于内科治疗无效危及生命的大咯血者、不能进行手术者或咯血经手术治疗后复发者、拒绝手术治疗的大咯血患者选择支气管动脉栓塞术止血,术前需完善支气管动脉CT血管造影,可为术中责任血管的快速选择、数字减影血管造影条件的选择及栓塞材料的选择提供一定参考,同时可显示非支气管性体动脉及异位支气管动脉的情况,避免遗漏责任血管。支气管动脉栓塞术即刻止血率在70%~99%,可将大咯血的病死率降至13.0%~17.8%;其缺点是术后复发率10%~57%,复发的高峰为初次栓塞后2周和1~2年。对于反复大咯血经积极保守治疗无效、24 h内咯血量超过1 500 ml,或一次咯血量达到500 ml、有引起窒息先兆而出血部位明确且没有手术禁忌证者,考虑急诊外科手术治疗。 推荐意见12:对重症肺结核合并循环功能障碍者应进行无创/有创血流动力学监测,给予液体复苏及血管活性药物支持治疗(1,B)。 推荐意见13:对合并脓毒性休克患者建议早期启动细胞因子吸附治疗(2,C)。 晶体液应当作为初始液体治疗的首选,3 h内给予至少30 ml/kg的晶体溶液进行初始复苏。在早期复苏及随后的容量替代治疗阶段,可加用白蛋白。对于少数因大咯血造成血流动力学不稳定或血红蛋白明显下降者,应考虑输血。在液体复苏无效的情况下,推荐去甲肾上腺素作为首选血管加压药,可联合血管升压素,在充分液体复苏及使用血管活性药物后,若存在持续低灌注,建议加用多巴酚丁胺,初始复苏的目标是维持平均动脉压>65 mmHg。在治疗过程中,建议监测动脉压、乳酸水平、中心静脉压等指标变化以评估大循环、微循环及前负荷状态,指导治疗及预后判断。 研究显示细胞因子吸附治疗是对脓毒症/脓毒性休克患者的有效抢救治疗,相关网络荟萃分析显示对于脓毒症/脓毒性休克患者进行细胞因子吸附治疗在改善住院病死率、减少ICU住院时间方面呈现出优于简单连续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy,CRRT)的总体疗效。在诊断脓毒性休克24 h内实施标准治疗后,患者病情仍未稳定或呈现恶化趋势,建议启动细胞因子吸附治疗。多篇随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)研究证实了细胞因子吸附治疗在脓毒性休克中的有效性,但缺少肺结核患者行细胞因子吸附的高质量研究,故为低质量弱推荐。 推荐意见14:对于合并严重肾功能衰竭的重症肺结核患者应考虑开始肾脏替代治疗(2,B)。 我国的结核病和慢性肾脏病共病率高,易在病程中因感染、药物等因素导致肾功能衰竭。一项关于肺结核合并脓毒症患者行连续肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy,CRRT)的研究结果显示,CRRT可显著改善炎症反应、有助于血流动力学稳定、促进肾功能的恢复,进而提高肺结核合并脓毒症患者的整体治疗效果。在出现以下危及生命的情况时,应考虑紧急肾脏替代治疗,包括:(1)利尿效果差的难治性容量超负荷;(2)严重高钾血症(血钾>6.5 mmol/L);(3)难以纠正的代谢性酸中毒(pH<7.1 mmol/L);(4)出现尿毒症症状,包括心包炎、尿毒症脑病。研究发现,脓毒症和CRRT可能影响抗结核药物的药代动力学,因此,脓毒症患者应考虑在CRRT治疗期间调整抗结核药物剂量,并且进行血药浓度监测。 推荐意见15:对于合并肝损伤的重症肺结核患者应严密监测,停用肝损伤发生率高的药物,给予保肝、支持等综合性治疗(2,B)。 肝损伤是抗结核治疗中常见的药物不良反应,重症肺结核患者肝损伤更为常见,部分患者因此不得不中止抗结核治疗,从而影响肺结核的治疗效果。需根据患者的结核病病情、肝损伤程度、相关危险因素及全身状况综合考虑治疗方案。目前的治疗手段主要包括:去除病因、内科保肝、人工肝支持和肝移植等。具体而言:(1)对于重症肺结核合并肝损伤,首要措施是酌情停用/减量导致肝损伤的可疑药物。①丙氨酸转移酶(ALT)<3倍正常值上限(upper limit of normal,ULN),无明显症状及黄疸者,可酌情停用部分易导致肝损伤的抗结核药物,密切监测下保肝治疗。②ALT≥3倍ULN,或总胆红素≥2倍ULN,应停用肝损伤相关抗结核药物,保肝治疗并密切监测。③ALT≥5倍ULN,或ALT≥3倍ULN伴有黄疸、恶心、呕吐、乏力等症状,或总胆红素≥3倍ULN,应立即停用所有肝损伤相关抗结核药物,积极保肝治疗。(2)对于 ALT/AST明显升高的急性肝细胞损伤型或混合型肝细胞损伤,推荐应用双环醇和(或)异甘草酸镁等保肝治疗;(3)糖皮质激素仅适用于免疫机制介导的肝损伤,不能作为抗结核药所致药物性肝损伤的常规治疗;(4)早期静脉注射N-乙酰半胱氨酸有利于成人药物引起的急性肝衰竭和亚急性肝衰竭;(5)对于肝衰竭者应积极采取抢救措施如人工肝脏,必要时进行肝移植。 推荐意见16:对合并呼吸衰竭的重症肺结核患者推荐实施个性化的呼吸支持方式(1,B)。 呼吸支持方式见下。 1. 氧疗:低氧血症是重症肺结核并呼衰患者院内死亡的独立预测因素,应及时纠正。氧疗的目标是使Ⅰ型呼吸衰竭者维持SpO2≥95%、Ⅱ型呼吸衰竭者维持SpO2≥90%。 2. 普通氧疗与经鼻高流量湿化氧疗(high-flow nasal cannula,HFNC):与鼻导管氧疗、面罩吸氧等常规氧疗比较,HFNC不但能提供精确氧浓度的高流量加湿气体,还有产生低水平气道正压、减少解剖无效腔、增加呼气末容积等生理学效应。因此,对于轻中度Ⅰ型呼吸衰竭(PaO2/FiO2≥150 mmHg)和中度的Ⅱ型呼吸衰竭(7.25<pH<7.35),推荐HFNC作为重症肺结核并呼吸衰竭患者的初始氧疗的首选。在HFNC治疗后,如患者病情加重或不耐受HFNC,出现PaO2/FiO2<150 mmHg、呼吸频率>30次/min、pH<7.35、ROX指数[(SpO2/FiO2)/呼吸频率]<3.85,应考虑尝试无创正压通气(non-invasive positive pressure ventilation,NPPV)或有创机械通气。 3. NPPV:对于轻中度Ⅰ型呼吸衰竭(PaO2/FiO2≥150 mmHg)和Ⅱ型呼吸衰竭(7.25<pH<7.35),特别是合并急性左心衰、肺水肿、慢性阻塞性肺疾病患者,可考虑实施NPPV。重症肺结核患者建议采用口鼻面罩,Ⅰ型呼吸衰竭选择持续正压气道通气(continuous positive airway pressure,CPAP)/双水平气道正压通气(bilevel positive airway pressure,BiPAP)模式,Ⅱ型呼吸衰竭选择BiPAP模式。如存在NPPV治疗禁忌、NPPV治疗失败或不能耐受,应及时行气管插管机械通气。 4. 气管插管:当重症肺结核患者病情危重,出现重度呼吸衰竭(PaO2/FiO2<100 mmHg)、严重呼吸窘迫(呼吸>30次/min)、严重酸中毒(pH<7.20)、意识障碍、自主呼吸微弱、心室电风暴或有大咯血窒息风险时,必须及时行气管插管机械通气。此外,重症肺结核经NPPV等积极治疗1~2 h后病情仍持续恶化者,呼吸困难、血气指标无改善,或者不耐受NPPV、血流动力学不稳定等情况时,也应考虑改为气管插管机械通气。 5. 有创机械通气:对于重症肺结核并发呼吸衰竭患者,应根据患者的基础肺部病变、导致呼吸衰竭的病因来个体化设置模式和参数。建议:(1)肺结核合并ARDS、顺应性明显下降,机械通气应遵循保护性肺通气策略,即小潮气量(6 ml/kg理想体重)、适度呼气末正压(positive end-expiratory pressure,PEEP)、限定平台压(<30 cmH2O,1 cmH2O=0.098 kPa);高呼吸驱动时予以深镇静,严重低氧血症者联合肺复张和俯卧位通气。(2)肺结核毁损肺患者,若合并气胸或脓气胸,应考虑限制潮气量和气道压,避免出现机械通气相关并发症。(3)肺结核合并慢性阻塞性肺疾病,可遵循慢频率(10~15次/min)、长呼气(吸呼比1∶2~1∶3)原则,设置PEEP 4~6 cmH2O。(4)在通气初期,可采用控制通气、如容量控制通气、压力控制通气,病情好转后应尽早采用辅助/自主通气模式,如同步间歇指令通气、压力支持通气,并实时评估撤机拔管可能,争取早日撤机。 推荐意见17:对重症肺结核患者呼吸治疗时需注意相关高风险操作的感控管理(2,C)。 在对重症肺结核患者进行雾化吸入、吸痰及气管插管、机械通气等过程中,会产生大量的气溶胶和飞沫,是院内感染的重要途径。在进行以上高风险操作时,应采用相应防控措施。 1. 雾化吸入:首选干粉吸入剂或者定量吸入装置结合储雾罐,以避免使用射流雾化治疗产生的大量气溶胶。因部分药物没有相应的定量吸入剂型,可选择小剂量雾化方式包括超声雾化、振动筛孔雾化,雾化吸入的呼气端口放置呼吸过滤器。 2. 吸痰:建立人工气道的重症肺结核患者建议首选密闭式吸引装置,以避免开放式吸痰带来的肺泡塌陷和气溶胶外排。 3. 气管插管:建立人工气道的操作、有条件在负压病房进行,操作者采用三级防护措施,气管导管末端放置一次性呼吸过滤器。建议使用可视喉镜(一次性喉镜片)或一次性支气管镜引导下操作。 4. 呼吸机外部管路:建议使用一次性呼吸机管道,使用完毕后按一次性医疗废物销毁处理。在有创呼吸机的吸气端和呼气端分别安装过滤器。无创呼吸机采用无呼气孔面罩,尽量采用一次性呼气阀,面罩和呼气阀之间可安装呼吸过滤器。使用带有单向阀的集水杯,冷凝水倒入加有含氯消毒液的容器中,静置30 min以上后按感染性废物处理。在更换呼吸机管路或倒冷凝水时,建议按呼吸机待机键暂停通气。 5. 呼吸机消毒处理:日常应重视对呼吸机外表面消毒,可用75%乙醇或含氯消毒液擦拭,1~2次/d。在终末处理时,常规方法很难对呼吸机内部管路进行彻底有效消毒。近年来,呼吸机内部回路消毒机的出现为解决这一感控死角提供了新方法。 推荐意见18:对于合并ARDS的重症肺结核患者可采用ECMO治疗(2,C)。 目前尚缺少应用ECMO治疗重症肺结核患者的高质量RCT研究,但已有较多成功救治的个案报道。一项纳入43例接受ECMO的重症肺结核患者的回顾性研究中,83.4%的患者诊断ARDS,ECMO中位治疗时间为10 d,27个月的总观察期内,重症肺结核患者生存率为81.4%,ECMO治疗10 d时的生存率为83.7%,考虑ECMO在肺结核合并呼吸衰竭病例中可以起到挽救生命的作用,给予弱推荐。 ECMO在重症肺结核并ARDS的适应证:采用肺保护性通气(潮气量6 ml/kg,PEEP≥10 cmH2O),并且联合肺复张、俯卧位通气等处理效果差,如无禁忌证,且满足任一下列条件时,可考虑静脉-静脉ECMO治疗:①PaO2/FiO2<50 mmHg超过3 h;②PaO2/FiO2<80 mmHg超过6 h;③ pH<7.25并伴PaCO2>60 mmHg超过6 h;④呼吸频率>35次/min时,pH<7.2且平台压>30 cmH2O。如出现心肌受累、难治性心源性休克,可考虑静脉-动脉ECMO:①持续性组织低灌注;②收缩压<90 mmHg,心脏指数<2.2 L·min-1·m-2,同时给予去甲肾上腺素>0.5 μg·kg-1·min-1,多巴酚丁胺>20 μg·kg-1·min-1。 推荐意见19:对于重症肺结核患者建议实施早期康复治疗,康复前进行安全性评估,实时监测生命体征变化,必要时及时中止(2,B)。 危重症及其所需治疗可能会导致患者出现ICU后综合征,对身体、精神、运动和认知健康等方面产生长期不良影响。多项研究显示,入住ICU后72 h内开始康复治疗,能改善ICU患者的长期功能结局,如提高健康相关的生活质量、降低机械通气时间和缩短住院时间等。康复前需对患者进行安全性评估,危重病患者在呼吸、循环、神经系统稳定后尽早开始康复治疗。中止康复活动的标准包括血氧饱和度下降;血压剧烈波动;需紧急治疗的新发或恶化心律失常;意识状态恶化;经充分镇痛治疗无法缓解的疼痛。康复策略包括被动活动至独立行走的分级要素,从启动标准、患者队列和活动水平方面各有不同。策略中应包括体位训练、运动训练和呼吸训练。 五、展望与未来需要深入研究的问题 本共识仍存在一定的局限性,首先,虽然专家们在共识制订过程中广泛参与讨论,但尚缺乏高质量RCT研究作为循证依据。其次,在重症肺结核发病机制、鉴别诊断和评估标志物、肺结核进展加重的精准干预策略制订等方面缺乏依据,因此未能纳入共识。尽管对重症肺结核的认识不断加深,但是无论在重症肺结核发生机制的深入探究,已有诊断工具、治疗手段的合理应用,还是新型诊断方法和干预措施的研发方面,都有大量待开展的工作。 第一,亟待深入阐明重症肺结核的加重机制:尽管部分研究从宿主编码基因的角度揭示了巨噬细胞在抗结核免疫中的调控机制,但肺结核向重症进展的分子机制仍未明确;其进展可能与结核分枝杆菌毒力、宿主免疫状态以及病原体-宿主间相互作用等多种因素相关,需要多学科合作,对该过程中的调控机制进行深入探索。第二,建立重症肺结核的预警与预后评估体系:包括提升快速诊断的效率,寻找有助于评估疾病严重程度的新型生物学标志物,建立敏感度更高且操作更简便的病情评估与预后评价工具,优化相关并发症的临床管理策略等。第三,推动新型干预措施的研究与临床应用:当前,多种治疗手段,包括不同模式的血液净化技术、二氧化碳清除技术、ECMO、介入治疗等,均已显示出其应用价值,然而仍有待通过大规模、前瞻性、多中心的队列研究加以验证,从而为早期诊断和制订治疗策略提供循证依据。 总之,重症肺结核患者病死率高,亟需深入了解其风险和干预手段,促进规范化疾病管理,最终改善患者生活质量、延长生存期。随着未来国内外重症肺结核相关的高质量研究的完成,本共识也将进一步更新完善。 牵头人: 李亮、唐神结、杜建(首都医科大学附属北京胸科医院) 张智健(解放军总医院第二医学中心呼吸与危重症医学科)、刘秋月(首都医科大学附属北京胸科医院重症医学科)、薛玉(首都医科大学附属北京胸科医院急诊科)、陈志(解放军总医院第八医学中心结核病医学部)、安莉(解放军总医院第二医学中心呼吸与危重症医学科) 张鑫(首都医科大学附属北京胸科医院重症医学科)、郭东霖(解放军总医院第八医学中心结核病医学部)、王丹(解放军总医院第二医学中心呼吸与危重症医学科)、王亚飞(武汉市中心医院呼吸内科) 姜慧(首都医科大学附属北京胸科医院图书情报室)、王睿泽(首都医科大学附属北京胸科医院 重症医学科)、李民晟(解放军总医院第二医学中心呼吸与危重症医学科)、熊晓苗(解放军总医院第二医学中心呼吸与危重症医学科) 刘宇红(首都医科大学附属北京胸科医院临床中心)、柳芳超(首都医科大学附属北京胸科医院流行病和临床方法学中心) 贝承丽(长沙市中心医院结核病研究所)、陈华(江门市结核病防治所结核科)、程凯(首都医科大学附属北京胸科医院药学部)、杜英臻(解放军总医院第二医学中心疾病预防控制科)、段鸿飞(首都医科大学附属北京胸科医院结核科)、高静韬(首都医科大学附属北京胸科医院机构办公室)、耿爽(武汉市中心医院呼吸内科)、胡彦(重庆市结核病防治所检验科)、刘阳(首都医科大学附属世纪坛医院外科重症医学科急危重症医学中心)、邱君克(杭州红十字医院结核科)、曲歌平(解放军总医院第二医学中心呼吸与危重症医学科)、孙文青(山东省公共卫生临床中心重症医学科)、徐凯进(浙江大学医学院附属第一医院感染病科)、姚洪祥(解放军总医院第二医学中心放射科)、叶寰(首都医科大学附属北京胸科医院呼吸与危重症医学科)、俞朝贤(广州市胸科医院重症医学科)、袁国丹(重庆市公共卫生医疗救治中心重症医学科)、张乐(昆明市第三人民医院重症医学科) 陈燕飞(浙江大学医学院附属第一医院感染病科)、代冰(中国医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科)、高孟秋(首都医科大学附属北京胸科医院结核科)、高岩(复旦大学附属华山医院感染科)、黄颖新(长春市传染病医院重症医学科)、韩晓黎(重庆医科大学附属第一医院呼吸内科)、焦洋(海军军医大学第一附属医院呼吸内科)、刘硕(首都医科大学附属北京胸科医院药学部)、李宁(河北省胸科医院重症医学科)、李雪英(武汉市中心医院呼吸内科)、林霏申(南京市第二医院结核科)、潘建亮(潍坊市第二人民医院重症医学科)、逄宇(首都医科大学附属北京胸科医院科技处/细菌免疫室)、沈涛(蚌埠医学院第二附属医院重症医学科)、施伎蝉(温州市中心医院结核科)、孙德斌(沈阳市胸科医院结核科)、孙勤(同济大学附属上海市肺科医院结核科)、王桂荣(首都医科大学附属北京胸科医院检验科)、夏金根(中日友好医院呼吸与危重症医学科)、谢菲(解放军总医院第八医学中心呼吸与危重症医学部)、徐思成(新疆医科大学第一附属医院重症医学科)、杨江华(皖南医学院弋矶山医院感染科)、张培泽(深圳市第三人民医院肝病四科)、张伟(上海长海医院呼吸与危重症医学科)、张晓林(上海市公共卫生临床中心重症医学科) 声明: 本文仅用于学术领域的理论探讨与专业交流,不涉及任何商业推广、产品宣传等非学术用途,亦不作为临床诊疗活动中最终决策的依据。临床实践需根据患者的具体情况选择适宜的处理措施。临床问题4:重症肺结核患者抗结核药物治疗原则是什么?
临床问题5:重症肺结核抗结核治疗时机及药物该如何选择?
临床问题6:对重症肺结核患者该如何选择抗结核药物给药方式?
临床问题7:对于合并真菌感染的重症肺结核患者该如何选择药物?
临床问题8:重症肺结核合并HIV感染时启动抗逆转录病毒治疗的时机?如何选择药物?
临床问题9:对于重症肺结核患者,何时需使用糖皮质激素?
临床问题10:对重症肺结核患者该如何实施营养支持治疗?
临床问题11:重症肺结核患者大咯血时该如何抢救及治疗?
临床问题12:重症肺结核如何进行血流动力学支持?
临床问题13:对重症肺结核患者应如何选择血液净化时机?
临床问题14:对于合并肝损伤的重症肺结核患者该如何处理?
临床问题15:对重症肺结核患者如何进行呼吸支持及院感防控?
临床问题16:对重症肺结核患者是否可行ECMO治疗?
临床问题17:对于重症肺结核患者该如何实施康复治疗?
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