【标准与讨论】血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则（第七次修订版）

一、预防

1.初级预防（primary anti-fungal prophylaxis）：指具有IFD高危因素且既往未诊断IFD的患者，在出现感染症状前预先应用抗真菌药物防止IFD发生。研究提示IFD发生率≥5%的人群可通过抗真菌预防治疗获益，IFD发生率≥10%的高危人群获益显著。因此，具有IFD高危因素的患者（如异基因造血干细胞移植患者、急性白血病或骨髓增生异常综合征接受初次诱导或挽救化疗患者、预计中性粒细胞减少持续>10 d患者、伴有严重中性粒细胞缺乏或接受抗胸腺细胞球蛋白治疗或造血干细胞移植的重症再生障碍性贫血等），推荐接受抗真菌预防。对于接受小分子靶向药物、抗体类药物、CAR-T治疗的患者，目前无证据支持常规抗真菌预防可以获益，因此推荐对此类患者进行密切监测，对其中伴有高危因素（如持续粒细胞缺乏、使用糖皮质激素等）的患者可考虑进行预防。

初级预防推荐抗真菌药物：（1）中性粒细胞缺乏化疗患者：泊沙康唑混悬液（200 mg，3次/d，口服）、泊沙康唑肠溶片（300 mg，1次/d，首剂加倍，口服）、伏立康唑（4 mg/kg体重，2次/d，静脉序贯口服）和氟康唑（200~400 mg/d，口服或静脉滴注）。（2）异基因造血干细胞移植患者：泊沙康唑肠溶片 ^{［ 43 ］} 、泊沙康唑混悬液、米卡芬净（50 mg/d，静脉滴注）、氟康唑（200~400 mg/d，口服或静脉滴注）、伏立康唑和卡泊芬净（50 mg/d，静脉滴注）等。进行IFD预防时，应注意与其他药物之间的潜在相互作用，必要时进行剂量调整。

2.再次预防（secondary anti-fungal prophylaxis）：指对既往有确诊或临床诊断IFD病史的患者，在IFD达到完全缓解后再次接受化疗或造血干细胞移植治疗时，给予抗真菌药物以防止IFD复发。再次预防推荐首选既往抗真菌治疗有效的药物，可采用泊沙康唑、伏立康唑、艾沙康唑、卡泊芬净或两性霉素B等 ^{［ 44 ］} ，剂量与初级预防相同。

3.预防疗程：主要取决于患者IFD高危因素的改善。再生障碍性贫血或接受化疗病例应覆盖粒细胞缺乏期（至中性粒细胞恢复>0.5×10⁹/L）；造血干细胞移植患者一般至少覆盖移植后3个月；合并急性或慢性GVHD接受免疫抑制药物治疗者，疗程应延长至GVHD临床症状控制、免疫抑制剂基本减停为止 ^{［ 45 ］} 。

4.突破性侵袭性真菌病（br-IFD）的管理：br-IFD是指发生于抗真菌药物预防性暴露期间的任何IFD ^{［ 46 ］} 。对于br-IFD的管理，应综合考量预防药物、感染进展速度、严重程度以及本地IFD流行病学，实施个体化治疗。推荐病情危重患者尽快启动治疗；因药物浓度不足导致的br-IFD，建议提高至有效浓度；排除药物浓度不足因素的患者，建议更换抗真菌药种类；对明确菌种的患者，可参考体外药敏试验选择抗真菌药物种类 ^{［ 47 ］} 。

二、经验治疗和诊断驱动治疗

1.经验治疗：以持续粒细胞缺乏伴发热且广谱抗菌药物治疗4~7 d无效作为启动治疗主要标准，推荐适用于IFD风险较高者；对于IFD风险较低者，则推荐在出现临床影像学异常或血清GM/G试验阳性等IFD诊断依据时进行，即诊断驱动治疗。血液病患者中IFD病原体以曲霉菌、念珠菌为主，因此经验性抗真菌治疗药物一般选择覆盖曲霉、念珠菌的广谱抗真菌药物。经验性治疗首选卡泊芬净（70 mg/d静脉滴注1剂，随后50 mg/d静脉滴注）、脂质体两性霉素B（3 mg·kg⁻¹·d⁻¹静脉滴注）；其他可选药物包括两性霉素B（0.5~1.5 mg·kg⁻¹·d⁻¹ 静脉滴注）、米卡芬净（100~150 mg/d静脉滴注）和伏立康唑（6 mg/kg体重，1次/12 h，静脉滴注2剂；随后4 mg/kg体重，1次/12 h，静脉滴注，或200 mg，2次/d口服）。对于已接受广谱抗真菌药物预防的患者，在需要启动IFD经验治疗时，药物选择一般推荐换用其他类型抗真菌药物，如脂质体两性霉素B或棘白菌素类（卡泊芬净）。

2.诊断驱动治疗：指患者在无临床感染症状或出现广谱抗菌药物治疗无效的持续中性粒细胞缺乏发热时，合并IFD的临床影像学标志（如肺部CT出现曲霉感染相关影像学改变）和微生物学标志（如GM/G试验阳性、非无菌部位或非无菌操作所获标本真菌培养或镜检阳性），尚未达到确诊或临床诊断IFD时给予的抗真菌治疗。与经验治疗相比，诊断驱动治疗的优势在于避免单纯依据发热进行经验性抗真菌治疗的过度应用，并根据IFD相关敏感标志尽早开展抗真菌治疗以保证疗效。现有随机对照试验显示，在不接受抗真菌预防或采用氟康唑预防的患者中，诊断驱动治疗与经验治疗相比有较高的临床诊断和确诊IFD发生率，但显著降低临床抗真菌治疗使用率，且未增加IFD相关死亡率和全因死亡率 ^{［ 48 , 49 , 50 ］} 。但在广谱抗真菌药物预防时代，尚无比较经验治疗与诊断驱动治疗的随机对照试验研究。诊断驱动治疗尤其适用于IFD低危患者，药物选择原则可参考经验治疗，可选药物包括卡泊芬净、米卡芬净、泊沙康唑、伏立康唑、两性霉素B及其脂质体。

3.经验治疗和诊断驱动治疗疗程：根据IFD证据而定，至少应用至体温降至正常、临床状况稳定；诊断驱动治疗应包括IFD相关微生物学和/或影像学指标恢复正常。

三、IFD目标治疗

IFD目标治疗指患者达到临床诊断或确诊IFD标准时进行的抗真菌治疗。由于感染病原菌较明确，可依据真菌种类、药物抗菌谱、患者具体情况选择用药。

（一）念珠菌病的目标治疗

1.念珠菌血症：卡泊芬净（70 mg/d静脉滴注1剂，随后50 mg/d静脉滴注）和米卡芬净（100 mg/d静脉滴注）均为初始治疗推荐药物；氟康唑（800 mg/d静脉滴注1剂，随后400 mg/d静脉滴注）、脂质体两性霉素B、伏立康唑可作为备选。其中氟康唑和伏立康唑可用于轻症，或无三唑类药物抗真菌预防病史患者的替代治疗。对于光滑念珠菌，棘白菌素类药物推荐首选，其次为脂质体两性霉素B；对于克柔念珠菌，可选择药物为棘白菌素类、脂质体两性霉素B、伏立康唑。念珠菌血症应考虑拔除中心静脉置管；若保留静脉导管，推荐棘白菌素类和脂质体两性霉素B治疗。抗真菌治疗应持续至临床症状和体征恢复，且确认血流病原学清除后2周以上。

2.播散性念珠菌病：对临床情况稳定、无中性粒细胞缺乏患者，使用氟康唑400 mg/d静脉滴注，也可选择棘白菌素类药物或两性霉素B及其脂质体。伴中性粒细胞缺乏的播散性念珠菌病、治疗无效或临床情况不稳定患者，推荐棘白菌素类药物、氟胞嘧啶、两性霉素B及其脂质体等单药或联合治疗。伏立康唑作为备选药物，主要用于治疗对氟康唑天然耐药的克柔念珠菌病。播散性念珠菌病（如肝脾念珠菌病）抗真菌治疗疗程至少持续至血培养转阴和影像学提示病灶完全吸收，常需数月。慢性播散性念珠菌病患者在持续接受抗真菌治疗条件下，可根据原发疾病治疗需要进行后续化疗和造血干细胞移植。

3.中枢神经系统念珠菌病：推荐脂质体两性霉素B、氟胞嘧啶、伏立康唑等单药或联合治疗。如果患者临床症状稳定、既往未进行三唑类药物预防、粒细胞缺乏恢复且体外药敏试验证实敏感，可推荐氟康唑治疗。疗程持续至临床症状、体征和影像学异常完全恢复后至少4周。

（二）IA的目标治疗

1.药物选择：常规推荐抗真菌药物单药治疗。临床诊断和确诊IA患者治疗一线推荐伏立康唑（6 mg/kg体重，1次/12 h，静脉滴注2剂；随后4 mg/kg体重，1次/12 h，静脉滴注），也包括艾沙康唑（第1~2天，每次200 mg，每日3次；随后每次200 mg，每日1次，静脉滴注或口服胶囊）、泊沙康唑（第1天，每次300 mg，每日2次；随后每次300 mg，每日1次，静脉滴注或口服肠溶片）以及脂质体两性霉素B（3~5 mg·kg⁻¹·d⁻¹，静脉滴注）。IA目标治疗的其他备选药物还包括卡泊芬净（70 mg/d静脉滴注1剂，随后50 mg/d静脉滴注）和米卡芬净（100~150 mg/d静脉滴注）。目标治疗疗程推荐至少6~12周，根据IA临床严重程度、相关症状和体征恢复速度以及免疫抑制状态改善决定。

2.联合治疗：对于单药治疗失败或无法耐受、多部位或耐药真菌感染的高危病例，为扩大抗真菌谱覆盖范围并增强疗效，可采用两种药物联合治疗。作用机制不同的抗真菌药物联合可能更有效，棘白菌素类药物联合伏立康唑等三唑类抗曲霉药物或脂质体两性霉素B可能进一步提高治疗反应，对临床诊断IA患者可能提高生存率。

（三）毛霉病的目标治疗

药物选择包括脂质体两性霉素B（初始剂量5 mg/kg体重，每日1次）、两性霉素B胶状分散体（3~4 mg/kg体重，每日1次）、两性霉素B脂质复合物（5 mg/kg体重，每日1次）、两性霉素B脱氧胆酸盐（0.5~0.7 mg/kg体重，每日1次）、泊沙康唑（首日300 mg/d，每日2次，次日起300 mg/d，每日1次）、艾沙康唑（第1~2天负荷量200 mg，每日3次；第3日起200 mg，每日1次）。毛霉病目标治疗首选脂质体两性霉素B，病情危重或播散者可考虑联合艾沙康唑或泊沙康唑治疗；对于两性霉素B脂质制剂不能耐受或治疗失败患者的挽救治疗，可换用艾沙康唑或泊沙康唑治疗；若为艾沙康唑或泊沙康唑治疗失败或不能耐受患者，可换用两性霉素B脂质制剂治疗；对于初始治疗病情稳定患者，可行降阶梯治疗，换用艾沙康唑或泊沙康唑口服治疗。

（四）肺孢子菌肺炎（PCP）的目标治疗

一线选择药物复方磺胺甲唑［由甲氧苄啶（TMP）和磺胺甲基异唑（SMX）组成］，推荐TMP（15~20 mg‧kg^-1‧d^-1）、SMX（75~100 mg‧kg^-1‧d^-1），分3~4次给药，疗程21 d；若患者耐受性差，可降低给药剂量（TMP 10 mg‧kg^-1‧d^-1，SMX 50 mg‧kg^-1‧d^-1），并可根据疗效和不良反应适当延长疗程。次选方案：伯氨喹（30 mg，每日1次）联合克林霉素（600 mg，每日3次）；或TMP/SMX联合卡泊芬净（首剂70 mg，后续50 mg，每日1次）；或TMP/SMX联合克林霉素（600 mg，每日3次）；或氨苯砜（100 mg，每日1次）联合TMP（15 mg‧kg^-1‧d^-1，分2~3次给药）；或阿托伐醌（750 mg，每日2~3次）；或喷他脒（4 mg‧kg^-1‧d^-1，每日1次）。对于急性低氧血症性呼吸衰竭患者（PaO₂<60 mmHg）（1 mmHg=0.133 kPa），建议给予低剂量糖皮质激素治疗：泼尼松（40 mg，每日2次×5 d；40 mg，每日1次×5 d；20 mg，每日1次，至治疗结束）；甲泼尼龙剂量为泼尼松的75%。

（五）隐球菌病的目标治疗

1.隐球菌脑膜炎或播散性隐球菌病（非艾滋病、非实体器官移植患者）：诱导治疗期推荐首选脂质体两性霉素B（3~4 mg/kg体重，每日1次），次选方案包括两性霉素B脱氧胆酸盐（0.5~0.7 mg/kg体重，每日1次），必要时两性霉素B脱氧胆酸盐可酌情加量（0.7~1.0 mg/kg体重，每日1次）；或两性霉素B脂质复合物（5 mg/kg体重，每日1次）。当两性霉素B及其脂质制剂不可及时，可选用氟康唑（800 mg/d）。疗程至少2周。巩固治疗期推荐首选氟康唑（400~800 mg/d），次选方案包括伏立康唑（200 mg，每日2次）、艾沙康唑（第1~2天负荷量200 mg，每日3次；第3日起200 mg，每日1次），疗程至少8周。维持治疗期推荐氟康唑（200 mg，每日1次），疗程至少12个月。整个治疗过程中联合氟胞嘧啶（25 mg/kg体重，每日4次）疗效更佳。

2.肺隐球菌病：轻、中度或孤立性肺隐球菌病推荐氟康唑（400~800 mg/d，每日1次）持续治疗6~12个月。对于重症或伴有播散患者，治疗方案推荐参照隐球菌脑膜炎。

四、手术治疗

以下情况可考虑手术干预：（1）急性咯血；（2）为获得组织学诊断；（3）预防已有累及血管的真菌病灶出血；（4）去除残留病灶以防再次化疗或造血干细胞移植后疾病复发。

五、辅助治疗

宿主中性粒细胞数量和功能异常以及免疫抑制状态是IFD危险因素，而中性粒细胞和免疫功能恢复则与IFD治疗预后相关。减停免疫抑制剂、使用粒细胞集落刺激因子和/或中性粒细胞输注有助于IFD治疗 ^{［ 51 ］} 。

六、真菌药敏试验

通常，实验室进行真菌药敏试验的目的为检测获得性耐药，避免或减少临床治疗失败。并非所有分离株都需进行常规药敏试验。只有来自严重感染部位分离株、需要长期抗真菌治疗的分离株或抗真菌治疗过程中需要药敏试验的分离株才需进行药敏试验。同时，若真菌耐药与治疗失败相关，实验室应及时完成药敏试验。真菌药敏试验推荐美国临床和实验室标准化协会（CLSI） ^{［ 52 , 53 , 54 ］} 或欧洲抗菌药物敏感试验委员会（EUCAST）的参考方法 ^{［ 55 ］} （如肉汤微量稀释法），推荐的临床折点或流行病学界值见 表3 , 表4 , 表5 , 表6 。亦有商品化方法（包括ATB fungus 3、VITEK 2 AST-YS08药敏卡、Etest法、Sensititre Yeast One系统等）供临床常规使用。

七、抗真菌治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）

临床开展抗真菌药物TDM的必要性通常基于对药物的药代动力学/药效动力学（PK/PD）特征，宿主因素（如年龄、体重、肝药酶基因型），感染相关特征（如感染部位、病原菌敏感性）以及联合用药等多种影响因素的考虑 ^{［ 56 ］} 。推荐在以下情况时开展TDM以协助优化给药剂量，改善治疗的有效性与安全性：治疗效果欠佳需排除剂量不足，出现不良反应怀疑与药物过量相关，存在显著影响药物PK特征的因素（如伴胃肠吸收功能障碍疾病、重症、肝功能不全、肾功能不全、联用潜在相互作用药物）。目前，伏立康唑的研究证据最为充分，推荐常规开展TDM；氟胞嘧啶和泊沙康唑可结合临床必要性和可行性开展TDM；其他药物则尚需进一步探索性研究。各抗真菌药物的TDM必要性、监测时机、监测指标及目标范围见 表7 。