肺癌合并间质性肺疾病诊疗专家共识

ILD患者的肺癌病灶以结节影最为常见，实性结节为主，依次为部分实性结节及磨玻璃结节。共病患者肺癌可有分叶征、毛刺征及胸膜牵拉等典型肿瘤特征，但大部分肺癌病灶呈不规则形状，有研究显示57.1% 共病患者的肺癌病灶有支气管充气征，10.7% 肺癌病灶有空腔、空洞，对于间质性肺疾病患者胸部CT出现空腔、空洞的实性结节，要警惕合并肺癌的可能。共病患者肺癌大部分出现在肺间质病变区域，或毗邻部位，少部分在正常肺组织。日本的一项临床研究将ILD分为UIP组（临床IPF组）、非UIP组（临床非IPF组），随访结果显示在UIP组中，肺癌多发生于肺下叶胸膜下（75.5%），与UIP的分布相匹配；在非UIP组中，肺癌多发生于肺上叶（68.1%）。

由于间质性肺疾病的存在，早期肺癌病灶不易发现，且形态不规则（图1），容易出现漏诊及误诊，因此间质性肺疾病患者肺结节的早期筛查尤为重要。明确诊断ILD的患者应定期复查，建议每年一次高分辨率薄层肺部CT作为筛查方法。如果ILD患者肺部CT发现肺部结节，可根据结节的密度、结节的大小、结节的恶性风险评估，通过多学科会诊，选择密切观察或者微创活检或者手术切除，ILD患者的肺结节管理流程见图2。

图1  间质性肺疾病-早期肺结节-确诊肺癌的影像学变化

注：图A为2023年6月肺部CT提示间质性肺疾病；图B为2024年6月肺部CT显示右肺下叶新增结节；图C为2024年12月肺部CT显示右肺下叶结节增大，组织病理提示低分化肺癌

图2  ILD患者的肺结节管理流程图

对于高度可疑恶性结节，可以选用手术切除或微创活检以明确诊断。微创活检主要有支气管镜检查、超声支气管镜引导下经支气管针吸活检术（endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration，EBUS-TBNA）、CT引导下经皮胸部穿刺活检（CT-guided transthoracic core needle biopsy，TTNB）检查等。中央型病灶通常采用常规支气管镜检查，周围型病灶多选用TTNB检查作为活检方法，既往研究显示间质性肺病患者的肺癌以外周分布为主，一项TTNB应用于IPF患者肺结节研究显示，TTNB诊断的敏感性和特异性分别为90%和84%，与单纯肺结节诊断相仿，但并发症高达51%，12%患者因气胸需要行胸腔闭式引流术，沿进针路径有蜂窝状结构是气胸发生的独立危险因素，对于穿刺路径存在蜂窝状结构的ILD患者在TTNB检查时要评估气胸的风险，警惕并发症的发生。此外，一些支气管镜新技术，如导航支气管镜、超细支气管镜对于肺外周结节有较好的诊断价值，可作为间质性肺病患者肺结节的诊断方法。

共识建议ILD患者定期随访，每年进行肺部HRCT检查，如果发现肺部结节，根据结节大小及危险程度进行密切观察、微创活检或手术切除。ILD患者肺癌影像不典型，直径>8 mm的实性结节或者实性成分>8 mm的混合密度结节，可以进行PET-CT检查，提高共病患者早期肺癌诊断的准确率。

四

肺癌合并间质性肺疾病中肺癌的组织病理学检查

【推荐意见4】肺癌合并间质性肺疾病患者应积极进行组织病理学检查，明确共病患者的病理类型、驱动基因状态、免疫治疗生物标志物表达（Ⅱ级证据，共识比例100%，A级强烈推荐）。

研究显示LC-ILD患者肺癌病理类型以非小细胞肺癌为主，其中鳞状细胞癌是LC-ILD 最常见的病理类型，一项纳入8个国家6384例肺癌合并ILD的荟萃分析显示鳞癌占37.82%、腺癌占30.79%、小细胞肺癌占20.48%、大细胞肺癌占5.21%。此外，有研究显示肺腺癌和小细胞肺癌的发生呈上升趋势。另有研究指出LC-ILD的肺癌病理类型与ILD的种类有关联性，在普通间质性肺炎患者（usual interstitial pneumonia，UIP）型ILD中，肺鳞癌是最常见的病理类型，在非UIP型ILD中，肺腺癌是最常见的病理类型。

LC-ILD患者中EGFR突变、ALK或ROS重排等常见驱动基因突变率低。一项LC-ILD队列研究中，有治疗意义的驱动基因突变比率为17.19%。日本系列回顾研究显示，NSCLC-ILD患者和单纯NSCLC患者的EGFR基因突变率分别为0~5.8%及 24.3%~47%，多变量分析显示EGFR突变与不存在ILD独立相关。LC-ILD患者EGFR驱动基因突变比率低的原因，可能与LC-ILD患者中男性、吸烟及鳞癌占比高有关。有研究显示程序性细胞死亡配体1（Programmed cell death-ligand 1，PD-L1）在LC-ILD中表达升高，LC-ILD患者PD-L1阳性表达率为40%~61%。本共识建议明确LC-ILD患者的肺癌病理类型、驱动基因状态、免疫治疗生物标志物，有助于肿瘤治疗方案的选择与制定。

五

肺癌合并间质性肺疾病的治疗总策略

【推荐意见5】在ILD病情稳定前提下，应根据患者的肺癌病理类型、临床分期、体能状态、驱动基因状态、免疫治疗生物标志物、治疗相关肺损伤发生风险，选择适合的肿瘤治疗方案（Ⅱ级证据，共识比例100%，A级强烈推荐）。

肺癌进展是导致LC-ILD患者死亡的主要原因，因此需要积极进行抗肿瘤治疗。肺癌治疗方案有手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗等多种方案，LC-ILD特别是合并IPF的患者，通常年龄较大，基础疾病多，生存状态（Performance status，PS）评分差，限制了抗肿瘤方案的选择。在ILD病情稳定前提下，应根据患者的肺癌病理类型，临床分期，体能状态，驱动基因状态，免疫治疗生物标志物权衡利弊选择个体化肿瘤治疗方案。

ILD急性加重（acute exacerbation，AE-ILD）也是导致LC-ILD患者死亡的主要原因。肺癌化疗、放疗、化疗、靶向治疗均有导致AE-ILD的风险。多项研究显示，非手术区域的肺纤维化会增加肺癌合并ILD患者术后AE-ILD的发生风险，先前存在ILD是肺癌放疗发生放射性肺炎的危险因素，既往存在ILD与EGFR-TKI靶向药物治疗相关ILD具有相关性，真实世界研究显示ILD病史是ALK-TKI治疗相关ILD的危险因素。肺癌治疗会增加LC合并ILD患者间质性肺病急性进展的风险，建议综合肿瘤治疗获益和潜在治疗不良反应，选择适当的肿瘤治疗方案。

六

肺癌合并间质性肺疾病的具体治疗方案

【推荐意见6】早期肺癌合并ILD患者，应充分进行围手术期风险评估，严格把控手术指征，权衡患者的手术获益及并发症发生风险，通过MDT讨论决定手术方式及切除范围，并做好围手术期管理（Ⅱ级证据，共识比例100%，A级强烈推荐）。

手术是早期非小细胞肺癌有效的治疗方法，外科切除是Ⅰ、Ⅱ期NSCLC首选治疗方式，ⅢA期和部分ⅢB期可切除的NSCLC推荐以外科为主的综合治疗。对于有手术指征的早期肺癌合并ILD患者，需要充分评估围手术期风险，进行全身重要脏器评估，排除器官严重合并症。重点对患者进行心肺功能评估，推荐使用心电图、心脏超声、动脉血气和肺功能检查。肺癌合并间质性肺疾病患者，肺功能以限制性通气功能障碍为主，早期可出现弥散功能可降低，D_LCO下降。围手术期气道管理专家共识对于肺弥散功能的手术风险评估指出，D_LCO占预计值%>80%为手术低风险，D_LCO占预计值%为40%~79%为手术中风险，D_LCO占预计值%<40%为手术高风险，术前通过对LC-ILD患者肺功能及重要脏器进行评估，谨慎选择手术治疗。

肺癌手术方案需参照肿瘤大小及部位制定，早期肺癌手术切除主要有根治性外科切除手术、解剖性肺段切除手术、楔形切除手术等。根治性外科切除手术是早期NSCLC首选治疗方案；亚肺叶切除中解剖性肺段切除手术适用于患者无法耐受肺叶切除，或者肿瘤长径≤2 cm的周围型小结节；楔形切除手术推荐适用于病灶位于肺外周1/3，实密成分≤0.5 cm，长径≤2 cm 的小结节。CALGB140503研究发现在IA期NSCLC（肿瘤≤2 cm）中，亚肺叶切除与肺叶切除5年总生存期（overall survival，OS）及5年无病生存率（disease-free survival，DFS）无显著差异，且亚肺叶组的肺功能保留较肺叶切除组有优势。JCOG0802结果显示，对于≤2 cm、薄层扫描CT上实性成分占比（consolidation tumor ratio，CTR）>0.5的早期肺癌，肺段切除组较肺叶切除组有更多的肺功能保留，但两组的无复发生存时间（relapse free survival，RFS）并没有显著差异。

肺癌合并LID患者，与不合并LID的肺癌患者相比，整体手术预后欠佳。一项大型队列研究比较LC-ILD患者和单纯LC患者术后五年生存率，结果显示两组ⅠA期、ⅠB期、ⅡA期、ⅡB期、ⅢA期、ⅢB期五年生存率分别为59%比86.8%，42%比73.9%，43%比61.6%，29%比49.8%，25%比40.9%，17%比27.8%，LC-ILD组患者肺癌术后病死率高，预后欠佳。一项纳入870例接受手术治疗的肺癌患者研究结果显示，肺癌合并IPF患者手术相关死亡率高于单纯肺癌患者（7.1% 比1.9%，P=0.030），肺癌合并ILD术后病死率高的原因主要在于发生AE-ILD。

一项Meta分析纳入12项研究共2 655例LC-ILD患者，探讨术后AE-ILD发生的危险因素，结果显示男性、CT表现为普通型间质性肺炎、涎液化糖链抗原（KL-6）水平升高、C反应蛋白水平升高、乳酸脱氢酶水平升高等是术后AE-ILD发生的危险因素。另有多项研究显示高龄（年龄>70岁），PS评分>1分，ILD类型为IPF，CT显示蜂窝型，FVC<70%，有非手术区域的肺纤维化等，会增加LC-ILD患者术后AE-ILD的发生风险。此外，术后AE-ILD的发生也与手术方式、手术范围、手术时间等因素相关。6项研究纳入576例LC-ILD患者，报道了手术时间与肺癌术后AE-ILD的关系，显示手术时间延长是AE-ILD发生的危险因素（WMD=28.26，95%CI：1.13~55.39，P=0.041）。9篇文献包含2 527例LC-ILD患者研究手术方式与肺癌术后AE-ILD的关系，结果显示亚肺叶切除（如楔形切除术）患者发生AE-ILD的风险较低，肺叶切除术导致AE-ILD发生率是楔形切除术的5.7倍，手术范围越大术后AE-ILD发生率越高（OR=2.31，95%CI：1.42~3.77，P<0.001）。另一项研究纳入1 763例肺癌合并间质性肺病患者，结果显示，与肺叶切除术组相比，虽然楔形切除术组患者的AE发生率较低，但肺癌复发率较高，预后比肺叶切除术差。另有研究报道手术前高浓度氧疗也是LC-ILD术后AE-ILD发生的危险因素。4项研究提取了248例LC-ILD的肺癌位置数据，结果显示无论肺癌位于左肺叶还是右肺叶，LC-ILD患者肺癌切除术后AE-ILD的发生率无显著差异（OR=1.29，95%CI：0.51~3.24，P=0.594）。

本共识建议严格筛选LC-ILD手术患者，充分进行围手术期评估，根据共病患者肺癌的分期、位置和患者心肺功能及全身功能状态，在MDT基础上决定手术类型及切除范围，同时在术中及术后进行更仔细的监测、观察与随访，警惕不良反应的发生。

【推荐意见7】肺癌合并ILD患者放射治疗相关肺损伤发生率较高，在ILD病情稳定前提下，仔细评估患者的危险因素，建议多学科讨论，根据肿瘤位置、大小，结合患者肺功能，选择合适的放射治疗方案及剂量（Ⅱ级证据，共识比例97.73%，A级强烈推荐）。

放射治疗可以作为不适合手术或拒绝手术的早期NSCLC治疗选择。放疗主要包括常规放疗、立体定向放射治疗（stereotactic radio-therapy，SBRT）、质子放疗、碳离子放疗等。对于无法手术的Ⅰ、Ⅱ期NSCLC患者，SBRT引起放射性肺炎（radiation pneumonitis，RP）发生率低，优于传统的常规放疗，SBRT已经成为不能手术的早期NSCLC的重要治疗选择。有研究比较LC-ILD组与单纯LC组接受SBRT治疗的中位生存期分别为27.4个月和 34.8个月（P=0.17），两组中位生存期无统计学差异。系统性综述显示NSCLC合并ILD患者接受SBRT、粒子束治疗或射频消融治疗相关毒性和ILD特异性毒性增高。一项242例接受SBRT治疗LC-ILD患者的回顾性研究发现，严重放射性肺损伤（radiation-induced lung injury，RILI）的发生率为12.4%。另有研究发现在接受SBRT的患者中，LC-ILD组和单纯LC组的≥2级RP发生率分别为20.5%和5.8%（P<0.01），≥3级的RP的发生率分别为10.3%和1.0%（P<0.01），LC-ILD患者放疗所致RP发生率升高，严重可危及患者生命。危险因素研究显示患者FVC<70%，>10%接受辐射的正常肺，PS评分2~4分，鳞状细胞癌，临床分期T2等是LC-ILD患者发生RP宿主方面的危险因素。放疗方面，前瞻性研究发现当照射剂量学参数V20<22%时很少出现RILI；当V20在22%~31%时，8%的患者发生2级RILI；当V20>40%时，3~5级RILI发生率为23%。此外，多项研究证实LC-IPF患者放疗相关RP的发生率明显升高，LC-IPF患者的病死率增加，LC-IPF患者放疗可能弊大于利，欧洲癌症研究与治疗组织建议LC-IPF患者应避免采用放射治疗。临床医师在放疗前应仔细评估患者的肺功能及危险因素，选择合适的放疗方案及剂量。

一项回顾性研究评估LC-ILD患者碳离子放射治疗的安全性，结果显示患者3年及5年总生存率为46.3%及30.4%，AE发生率较低。质子治疗主要优势在于散射辐射量较低，适用于早期肺癌和中央型肺癌患者。有学者认为质子治疗Ⅰ期NSCLC-ILD疗效好，毒性低，对肺部损伤小。但另有文献报道LC-ILD患者接受质子治疗疗效不佳，质子治疗对LC-ILD患者的疗效有待临床试验证实。

LC-ILD患者放疗所致放射性肺炎的危险因素主要有宿主因素，照射剂量、体积、放疗技术计量分割等，本共识建议仔细评估患者的肺功能及危险因素，慎重权衡放疗的获益和不良反应，通过MDT讨论，选择合适的放射治疗方案。质子、碳离子放疗等技术对于LC-ILD患者的疗效及安全性有待进一步验证。

【推荐意见8】化疗是驱动基因野生型LC-ILD患者有效的一线治疗方案，建议在ILD病情稳定前提下，根据肺癌病理类型、临床分期、PS评分，选用适当的含铂双药或去铂单药方案化疗（Ⅱ级证据，共识比例95.45%，A级强烈推荐）。

1. NSCLC-ILD患者的一线化疗

一项Meta分析纳入21篇文献共684例驱动基因阴性的NSCLC合并ILD患者，一线化疗的合并客观缓解率（objective response rate，ORR）为43.0%，合并疾病控制率（disease control rate，DCR）为80.0%，1年OS率为33.0%（95%CI：29.0%~37.0%），合并AE-ILD发生率为8.07%（95%CI：6.12%~10.26%），驱动基因阴性NSCLC-ILD患者一线化疗有效，AE-ILD发生率可接受。前瞻性临床试验探索晚期驱动基因阴性NSCLC-ILD患者一线使用化疗药物的有效性及安全性，结果显示NSCLC-ILD组一线化疗的ORR、PFS与单纯NSCLC组无显著差异，化疗是驱动基因阴性NSCLC-ILD患者有效的一线治疗方法。

化疗方案是NSCLC-ILD患者发生化疗相关不良反应的影响因素之一。一项研究纳入39例铂类联合吉西他滨一线治疗NSCLC-ILD患者，结果显示吉西他滨组AE-ILD发生率为12.6%。一项纳入53例LC-ILD患者的化疗方案研究显示，多西他赛引起的不良事件多于其他化疗方案（18.4% 比5.2%）。对NSCLC-ILD一线化疗方案分层研究的荟萃分析结果显示，紫杉醇（白蛋白结合型）治疗组AE-ILD发生率低于其他化疗方案组（4.98% 比11.92%，P=0.018）。2项评估铂类联合紫杉醇（白蛋白结合型）一线治疗驱动基因阴性NSCLC-ILD患者疗效及安全性的前瞻性试验结果表明：纳入94例NSCLC-ILD患者使用铂类联合紫杉醇（白蛋白结合型）一线治疗NSCLC-ILD的OS达到15.4个月，4例患者（4.3%）出现了AE-ILD；纳入36例NSCLC-ILD患者使用铂类联合紫杉醇（白蛋白结合型）一线治疗NSCLC-ILD的OS同样可达15.4个月，AE-ILD发生率为5.6%，铂类联合紫杉醇（白蛋白结合型）一线治疗驱动基因阴性NSCLC-ILD有较好的生存获益和较低的AE-ILD发生率，是NSCLC-ILD患者安全有效的一线化疗方案。除了化疗方案之外，ILD类型也是化疗后AE-ILD发生的危险因素，有研究者回顾性分析了109例LC-ILD患者，发现合并UIP模式的肺癌患者比合并非UIP模式的肺癌患者化疗相关AE-ILD发生率更高（30%比8%，P=0.005），合并UIP模式的肺癌患者化疗有更高的AE-ILD病死率。

2. NSCLC-ILD患者的二线化疗

系列研究中31.6%~72.2%的NSCLC-ILD患者接受了二线化疗，患者的PFS为1.2个月，OS为4个月。有研究纳入104例NSCLC-ILD患者，发现NSCLC-ILD患者OS低于不合并ILD的NSCLC患者，二线化疗中有较高的AE发生率。在NSCLC-ILD二线化疗中，使用紫杉醇化疗的AE-ILD发生率从一线治疗的8.3%上升至15.2%。回顾性研究显示，培美曲塞二线治疗NSCLC-ILD组和单纯NSCLC组化疗相关肺损伤发生率分别为12% 和1.1%，二线化疗明显增加NSCLC-ILD患者药物相关肺损伤的发生率。

3. SCLC-ILD患者的一线化疗

3项共80例小细胞肺癌合并ILD的一线化疗研究，其中47例患者接受卡铂联合依托泊苷治疗，33例患者接受顺铂联合依托泊苷治疗，结果显示小细胞肺癌合并ILD患者一线化疗的ORR为62.5%~88.2%，DCR为75%~94%，PFS为4.5~5.5个月，OS为7~9个月。另有研究发现依托泊苷联合铂类一线治疗SCLC-ILD的ORR和PFS与单纯SCLC相比无显著性差异，SCLC-ILD患者可以从一线化疗中获益，但是与单纯SCLC组相比，SCLC-ILD组的总OS时间短，多变量分析发现存在ILD是SCLC患者OS较差的独立危险因素。

4. SCLC-ILD患者的二线化疗

有研究发现接受拓扑替康二线化疗的SCLC-ILD患者比仅接受最佳支持治疗的SCLC-ILD患者总生存期延长。但研究者同时发现拓扑替康二线治疗SCLC-ILD的安全性较差，AE-ILD的发生率高达21.7%。另有研究探究紫杉醇二线治疗SCLC-ILD的有效性和安全性，结果表明SCLC-ILD患者使用紫杉醇治疗具有较好的疗效，但是AE-ILD发生率明显升高，SCLC-ILD患者从二线化疗中受益有限，未来需要开展进一步临床试验研究AE-ILD发生的危险因素。

驱动基因野生型LC-ILD患者一线化疗的ORR、PFS与单纯肺癌患者无显著差异，化疗是LC-ILD患者有效的一线治疗方法。铂类联合紫杉醇（白蛋白结合型）一线治疗驱动基因野生型NSCLC-ILD有较好的生存获益和较低的AE-ILD发生率，本共识推荐其作为驱动基因野生型NSCLC-ILD患者一线化疗方案。SCLC-ILD患者可以从一线依托泊苷联合铂类化疗中受益。二线化疗明显增加LC-ILD患者药物相关肺损伤的发生率，患者从二线化疗中受益有限，需要开展前瞻性临床试验来研究AE-ILD发生的危险因素。

【推荐意见9】LC-ILD患者驱动基因突变率低，且存在TKI相关ILD的发生风险，对于驱动基因突变阳性的LC-ILD患者，尽可能谨慎选用肺毒性低的靶向药物（Ⅳ级证据，共识比例100%，B级中等推荐）。

亚洲NSCLC患者中EGFR突变约占50%，ALK突变占3%~5%，肺癌靶向治疗已经成为驱动基因突变阳性NSCLC的一线标准治疗方案。然而，在NSCLC-ILD患者中驱动基因突变率显著降低，有研究显示不合并ILD的NSCLC患者的EGFR基因突变率24.3%~47%，合并ILD的NSCLC患者的EGFR基因突变率仅为0~5.8%。NSCLC-ILD患者常见驱动基因突变率低，可能与共病患者中吸烟、男性占比高，及鳞状细胞癌是最常见的病理类型有关。

随着靶向治疗的广泛应用，靶向药物性肺损伤越来越受到重视。三项EGFR突变的NSCLC的回顾性队列研究显示，EGFR-TKI诱导的ILD（ET-ILD）发生率为13.6%（95%CI：6.4~20.9）。一项回顾性队列研究显示，EGFR突变的LC-ILD患者，吉非替尼治疗相关的ILD与男性、吸烟史和先前存在ILD显著相关（OR分别为3.10、4.79和2.89）。一项来自真实世界研究发现年龄>55岁、有吸烟史、PS评分2~4分，和既往存在ILD是克唑替尼治疗相关ILD的危险因素，其中既往存在ILD是最关键的危险因素（HR=12.6）。

LC-ILD患者常见驱动基因突变率低，TKI相关ILD的发生风险较高，多项靶向治疗临床试验将ILD患者排除在之外，目前缺乏LC-ILD患者使用TKI的大规模临床研究。本共识建议驱动基因突变阳性LC-ILD患者，尤其对于高龄、有吸烟史、PS评分2~4分的患者，在靶向治疗过程中要警惕TKI治疗相关ILD风险，监测警惕不良反应的发生。

【推荐意见10】VEGF单克隆抗体可以使非鳞非小细胞肺癌合并间质性肺疾病患者获益，应充分考虑VEGF单克隆抗体的适应症和禁忌症，并根据肺癌病理类型和临床分期联合VEGF单克隆抗体治疗，同时密切监测治疗不良反应（Ⅲ级证据，共识比例100%，B级中等推荐）。

血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）在肺癌的发生发展中发挥重要角色。VEGF单克隆抗体药物如贝伐珠单抗目前已批准用于晚期或复发性非鳞非小细胞肺癌的一线治疗。一项前瞻性队列研究及两项回顾性研究均显示卡铂和紫杉醇联合贝伐珠单抗一线治疗非鳞非小细胞肺癌合并间质性肺疾病患者安全有效。回顾性病例对照研究发现在非鳞非小细胞肺癌合并间质性肺疾病患者中，一线化疗联合贝伐珠单抗组比单纯化疗组具有更长的PFS（8.0个月比4.3个月，P=0.026），而且化疗联合贝伐珠单抗组治疗相关AE-ILD的发生率低于单纯化疗组（0比22.6%，P=0.037），VEGF单克隆抗体联合化疗在非鳞非小细胞肺癌合并间质性肺疾病患者中有应用前景。

化疗联合VEGF单克隆抗体可以使非鳞非小细胞肺癌合并间质性肺疾病患者获得疗效及生存获益，并且不增加AE-ILD的发生率，本共识推荐VEGF单克隆抗体联合化疗，作为非鳞非小细胞肺癌合并间质性肺疾病患者的治疗选择之一。

【推荐意见11】肺癌合并ILD患者可以从免疫治疗中获益。在ILD病情稳定前提下，轻度ILD合并肺癌患者可以选用免疫单药或免疫联合治疗，中度重度ILD合并肺癌，尤其为IPF类型患者，应权衡利弊谨慎使用免疫治疗，同时要密切监测免疫治疗相关不良反应（Ⅱ级证据，共识比例100%，A级强烈推荐）。

肺癌已经进入免疫治疗时代，一项Meta分析纳入10项研究共179名LC-ILD患者，免疫治疗LC-ILD的ORR和DCR分别为34%（95%CI：20~47）和66%（95%CI：56~75），与不合并ILD的NSCLC患者相比，LC-ILD组患者的客观缓解率较高（OR：1.99；95%CI：1.31~3.00），但两组的DCR差异无统计学意义（OR：1.46；95%CI：0.94~2.25）。合并或不合并ILD的NSCLC患者的PFS差异无统计学意义，ICIs治疗可以使LC-ILD患者获得疗效获益。

有研究发现与不合并ILD的肺癌患者相比，LC-ILD患者的免疫检查点抑制剂相关肺炎（checkpoint inhibitor-related pneumonitis，CIP）发生率升高。Meta分析结果显示LC-ILD患者中任何级别和3级及以上级别的CIP的发生率为27%（95%CI：17~37）和15%（95%CI：9~22），单纯LC患者中为10%（95%CI：6~13）和4%（95%CI：2~6），LC-ILD患者免疫治疗任何级别和3级及以上CIP的发生率均显著高于单纯LC患者。另有研究发现ICI治疗肺癌合并ILD，增加患者CIP发生的风险，同时会使CIP的发生时间提前。

AMBITIOUS试验是PDL1单抗用于LC-ILD患者的Ⅱ期临床试验，计划纳入38例患者（最终纳入17例患者），≥3级肺炎发生率为23.5%，试验被提前终止，该试验中纳入的LC-IPF患者比例高，导致重度CIP发生率增加。另一项多中心、开放标签单臂Ⅱ期临床试验，纳入18例NSCLC合并轻度特发性间质性肺炎患者，使用PD1单抗治疗，中位随访时间为14.2个月（95%CI：2.7~32.1），ORR为39%，中位PFS为7.4个月（95%CI：1.8~16.8），中位OS为15.6个月（95%CI：14.4-NR），没有3级以上肺炎发生，ICI治疗合并轻度IIP的NSCLC患者安全有效。因此，LC-ILD患者在使用免疫治疗前，建议对间质性肺疾病严重程度进行评估。间质性肺疾病严重程度通常需要结合患者的临床症状、肺功能、影像学表现及预后综合判断，目前尚没有统一的间质性肺疾病严重程度评判标准。GAP指数可以用于评估IPF患者疾病严重程度和预后，经过调整也可用于其他类型ILD的严重程度分层，可按照GAP指数评估LC-ILD患者中ILD的严重程度。Meta分析结果显示GAP 指数高、合并肺癌是IPF患者预后差的危险因素。

ICI治疗可以使LC-ILD患者获得疗效获益，但同时可能增加免疫治疗相关不良反应的发生。肺癌合并轻度ILD（GAP 指数Ⅰ期），共识推荐使用免疫治疗；肺癌合并中度及重度ILD（GAP 指数Ⅱ期及Ⅲ期），尤其为IPF类型，建议慎重选择免疫治疗。肺癌合并ILD患者免疫治疗的同时要密切监测免疫治疗不良反应的发生，做到早发现、早诊断、早治疗。

【推荐意见12】吡非尼酮及尼达尼布有抗纤维化作用，吡非尼酮可降低LC-IPF患者术后AE-IPF发生风险（Ⅲ级证据，共识比例77.27%，C级弱推荐），尼达尼布可能使晚期NSCLC-IPF患者获益，需要开展大规模前瞻性研究来证实抗纤维化药物在LC-ILD患者治疗中的应用价值（Ⅱ级证据，共识比例77.27%，B级中等推荐）。

ILD进展是导致LC-ILD患者死亡的另一原因，在LC-ILD患者肺癌治疗同时应兼顾ILD治疗。吡非尼酮和尼达尼布是目前获批的抗纤维化药物。吡非尼酮具有抗炎、抗纤维化、抗氧化三重阻抗机制，不仅可以有效抑制炎症因子，减轻急性期炎症，而且可以延缓慢性纤维化进展。LC-IPF患者的Ⅲ期临床试验结果显示，吡非尼酮可以延缓IPF患者的疾病进展，已经获批用于治疗IPF。一项研究纳入39例LC-IPF患者，口服吡非尼酮至少2周后进行手术治疗，97.2%患者未发生AE-IPF（38/39，95%CI：85.5%~99.9%，P=0.004），围手术期使用吡非尼酮治疗可以降低LC-IPF患者肺癌术后AE-IPF发生风险。另一项研究纳入31例术前接受吡非尼酮治疗的LC-IPF患者与19例术前未接受吡非尼酮治疗的LC-IPF患者，两组术后30 d AE-IPF发生率分别为0比10.5%（P=0.07），在术后90 d AE-IPF发生率分别为3.2% 比21.1%（P=0.04）。多项回顾性研究证实在围手术期使用吡非尼酮可以降低LC-IPF患者术后发生AE-IPF的风险，可为LC-ILD患者的治疗提供新思路。

尼达尼布是小分子三联血管激酶抑制剂，尼达尼布通过阻止FGF、PDGF和VEGF受体酪氨酸激酶的磷酸化，阻断受体介导的下游信号传导，抑制成纤维细胞的增殖、迁移和转化，有抗纤维化、抗炎作用。尼达尼布已经获批用于IPF、系统性硬化病相关性间质性肺疾病及具有进行性表型的慢性纤维化性间质性肺疾病的治疗。J-SONIC临床研究是第一个肺癌合并IPF的Ⅲ期随机对照试验，旨在评价尼达尼布联合化疗（卡铂联合白蛋白结合型紫杉醇）与单纯化疗（卡铂联合白蛋白结合型紫杉醇）一线治疗晚期NSCLC合并IPF的疗效和安全性，结果显示主要终点无事件生存期EFS，尼达尼布联合化疗组为14.6个月，单独化疗组为11.8个月，（HR=0.89，90%CI：0.67~1.17）。次要终点中位PFS，尼达尼布联合化疗组6.2个月，单独化疗组为5.5个月（HR=0.68，95%CI：0.50~0.92）。在呼吸功能方面，尼达尼布联合化疗组，较单纯化疗组显著抑制NSCLC-ILD患者FVC的下降。

本共识中等推荐尼达尼布用于晚期NSCLC-IPF患者治疗，弱推荐吡非尼酮用于LC-IPF患者围手术期治疗。抗纤维化药物为NSCLC-ILD患者的治疗提供新的思路，需要进一步开展前瞻性临床试验来验证抗纤维化药物在LC-ILD患者治疗中的疗效及获益。

本共识建议ILD患者每年进行高分辨率薄层肺部CT检查及随访，及早发现合并肺癌的共病患者，早期诊断早期治疗是改善LC-ILD患者预后有效的方法。对于有手术指征的LC-ILD，建议通过MDT讨论选择适合的微创手术方式治疗，并做好围手术期管理。卡铂联合紫杉醇（白蛋白结合型）治疗NSCLC-ILD有较好的疗效和较低的AE-ILD发生率，推荐用于驱动基因阴性NSCLC-ILD一线治疗。SCLC-ILD患者可以从一线铂类联合依托泊苷化疗中受益。TKI治疗相关ILD的发生率较高，对于驱动基因突变阳性的LC-ILD患者，谨慎选用肺毒性低的靶向药物。VEGF单克隆抗体联合化疗在非鳞非小细胞肺癌合并间质性肺疾病患者中有应用前景，可根据肺癌病理类型和临床分期联合血管靶向药物治疗。LC-ILD患者可以从免疫治疗中获益，轻度ILD合并肺癌患者可选用免疫治疗，中重度ILD合并肺癌患者应谨慎选用免疫治疗，治疗同时要密切监测免疫相关不良反应的发生。吡非尼酮及尼达尼布有抗纤维化及潜在辅助抗肿瘤作用，未来需要开展大规模前瞻性随机对照临床试验，探索LC-ILD最适合的诊治方案，改善共病患者的生存和预后。