2024全球隐球菌病诊断和管理指南：ECMM-ISHAM-ASM合作倡议解读

作者：李永明，叶枫

单位：呼吸疾病国家重点实验室  呼吸疾病国家临床医学研究中心  广州呼吸健康研究院  广州医科大学附属第一医院  国家呼吸医学中心

本文来源：华西医学2025年第40卷第4期

《指南》提出了六大临床实践要点：①隐球菌病临床分型是制定诊疗方案的核心依据，需精准区分中枢神经系统感染、播散性隐球菌病、孤立性肺隐球菌病及皮肤原发感染。分型的准确性直接影响抗真菌药物选择、给药方案及治疗周期。②两性霉素B脂质体（liposomal amphotericin B，L-AmB）［3～4 mg/（kg·d）］联合氟胞嘧啶（25 mg/kg，4次/d）是高收入地区治疗CM、播散性隐球菌病及重症孤立性肺隐球菌病的最优诱导方案。③低收入地区HIV相关CM患者推荐采用L-AmB单次剂量10 mg/kg，联合氟胞嘧啶（25 mg/kg，4次/d）及氟康唑（1200 mg/d）的14 d诱导治疗；该方案尚未在非HIV相关CM或其他非中枢神经系统隐球菌病中验证。④在保证最佳抗真菌疗效的同时，需系统建立毒性反应的三级防控体系（预防-监测-处理），严格规范药物调整指征，避免过早或不必要地停用或更换为次优方案。⑤警惕并监测临床复发，彻底排查病因；需评估抗真菌治疗依从性及药物相互作用。随访期间，不应仅因以下情况升级治疗：持续血抗原阳性、脑脊液隐球菌抗原持续阳性、脑脊液可见隐球菌（培养阴性）或脑脊液常规生化异常，因其未必提示微生物学治疗失败。⑥临床实践中需结合本指南进行个体化应用，同时应着重提升抗真菌药物可及性，并基于最新临床证据和区域性流行病学数据优化诊疗策略。

《指南》遵循ECMM关于侵袭性真菌感染诊治指南的结构和定义[7]，并严格采用国际通行的推荐分级的评估、制定与评价（Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation，GRADE）证据质量分级标准与临床指南研究与评价（Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation，AGREE）质量评估工具作为核心评价体系，为全球隐球菌病的规范化诊疗提供科学可靠的决策支持。推荐等级分为A～D 4个级别，其中A级代表指南专家组强烈支持使用，B级为中度支持使用，C级为弱支持使用，D级表示专家组明确反对使用。证据水平分为Ⅰ～Ⅲ级：Ⅰ级要求至少包含1项严格设计的随机对照试验；Ⅱ级涵盖非随机临床试验、队列/病例对照研究（多中心数据更佳）、多时间序列或无对照研究，并细分为5个亚类（r：随机对照试验的Meta分析/系统评价；t：转移性证据，即来自不同患者队列或类似免疫状态的结果；h：历史对照研究；u：非对照试验；a：国际会议摘要）；Ⅲ级则指基于临床经验、案例报告或专家委员会报告的权威机构意见。

1. 隐球菌病的诊断原则

基于多中心临床证据，《指南》强调隐球菌病的诊断应独立于宿主免疫状态，任何存在典型临床表现或微生物学确诊依据的个体均需纳入鉴别诊断流程（AⅢ）。对于无明确免疫抑制病史者，必须系统性筛查潜在免疫缺陷（如HIV感染、CD4+T淋巴细胞计数＜200个/mm3等）（AⅢ）。对确诊或高度疑似病例需接受多维度评估，优先聚焦中枢神经系统与肺部受累征象：播散性感染需联合脑脊液分析（隐球菌抗原定量检测、墨汁染色等）、多部位体液/组织培养及增强MRI/CT影像学检查进行综合定位（AⅡt）。

2. 隐球菌病的筛查与预防

对于未接受抗逆转录病毒治疗（antiretroviral therapy，ART）或停用ART一段时间后CD4+T淋巴细胞计数低于200个/mm3的HIV感染者，推荐采用隐球菌抗原侧流免疫层析法筛查隐球菌病；若检测呈阳性，需进一步测定隐球菌抗原滴度（AⅠ）。所有隐球菌抗原血症患者（无论有无临床症状）均应接受系统性评估并启动个体化治疗（AⅡt）。针对通过严格检查（包括至少一次腰椎穿刺）排除临床隐球菌病依据的无症状隐球菌抗原血症患者，建议采用氟康唑阶梯治疗方案（AⅡu），但该方案可能根据前瞻性研究动态调整。在无法实施隐球菌抗原侧流免疫层析法筛查的HIV高流行区医疗机构中，推荐对CD4+T淋巴细胞计数＜200个/mm3的HIV感染者给予氟康唑100 mg/d一级预防（BⅠ）。对于非HIV感染群体，现有证据不支持常规筛查及预防性干预措施，不建议开展常规筛查、一级预防及抢先治疗（DⅡu）。

传统观点认为隐球菌病为HIV/AIDS及实体器官移植受者的标志性机会性感染[4]，但近年流行病学监测数据显示其宿主谱系显著扩展：慢性免疫抑制状态（如长期糖皮质激素应用、自身免疫性疾病生物制剂治疗）甚至表观免疫正常患者的发病率呈现上升趋势[8-10]。这一变迁[11]要求临床医师突破既往认知框架，将隐球菌病纳入更广泛人群的鉴别诊断体系。值得警惕的是，隐球菌具有嗜神经侵袭特性，脑部及肺部是隐球菌常见的感染部位[5,12]，尤其是CM，其未经治疗病死率高达100%，即使接受规范抗真菌治疗后也仍高达60%，在全球侵袭性真菌病病死率中排名第二[5]。因此，对于所有确诊或疑似病例，必须实施包含神经影像学（增强MRI/CT）、脑脊液动力学分析及抗原定量检测的系统性评估，以早期识别CM并启动颅内压调控干预，从而降低致死致残率。

CM及播散性隐球菌病作为侵袭性真菌感染领域最具致死性的临床表型，其诊疗体系需遵循多维度干预的精准化框架[3,5]。《指南》围绕播散性隐球菌病尤其是CM的管理提出十大核心原则，强调其临床实践虽主要基于HIV感染者证据，但多数原则可扩展至非HIV患者。核心内容包括：

（1）对所有疑似病例执行隐球菌病系统筛查并行风险分层管理。

（2）尽可能提供最佳的杀菌诱导方案：优先选择L-AmB联合氟胞嘧啶的杀菌诱导方案（高收入地区推荐）（AⅡt），或低收入地区适用的单次给药L-AmB联合氟胞嘧啶与氟康唑方案，并根据脑脊液培养结果调整疗程（AⅠ）［非HIV患者的格特隐球菌感染需延长至4～6周（BⅢ）］。

（3）通过住院监测、预水化及定期实验室检查控制药物毒性（尤其是肾损伤和电解质紊乱）（AⅡu）。

（4）系统性管理颅内压，包括反复腰椎穿刺放液（每次均需测压）（AⅡu）、手术减压（顽固性高压）（AⅡt）。

（5）排查潜在免疫缺陷［如HIV（AⅢ）等］，尤其对无明确危险因素者需排查其他潜在免疫缺陷（BⅢ）。

（6）坚持巩固和维持治疗：巩固治疗持续8周［氟康唑400～800 mg/d，800 mg/d是低收入地区的首选（AⅠ）］，维持治疗持续12个月或直到免疫恢复［氟康唑200 mg/d（AⅡt），需监测药物相互作用（AⅡu）。

（7）HIV感染者需个体化延迟ART启动，不建议立即或非常早地开始ART（DⅠ）；如不能充分获得抗真菌诱导治疗，将ART延迟4～6周（AⅠ）；如抗真菌诱导治疗充分，考虑进一步的个体化治疗（BⅡu）。

（8）临床复发时需彻底调查原因，区分感染性/非感染性病因以及病灶定位（AⅡt），需考虑药物依从性及相互作用（AⅡu）、避免依赖抗原滴度决策（DⅡu）。

⑨（微生物学）培养持续阳性或复发的患者，当氟康唑的最低抑菌浓度（MIC）升高大于2个稀释度时，需考虑潜在的耐药性（BⅢ）。

⑩在诊断隐球菌相关免疫重建炎症综合征（cryptococcal immune reconstitution inflammatory syndrome，C-IRIS）前需严格排除其他疾病（如复发感染）（AⅡt），其治疗包括治疗性腰椎穿刺与对症治疗（AⅡu），必要时短期使用糖皮质激素（BⅢ）但不中断ART（DⅢ）。

具体而言，CM的诱导治疗方案需依据地区资源差异分层实施。高收入国家推荐采用L-AmB［3～4 mg/（kg·d）］联合氟胞嘧啶（25 mg/kg，4次/d）作为标准方案（AⅡt）；低收入国家则建议L-AmB单次10 mg/kg联合氟胞嘧啶（25 mg/kg，4次/d）及氟康唑（1200 mg/d）治疗14 d（该方案仅在HIV感染者中验证）（AⅠ）。格特隐球菌感染或合并隐球菌瘤患者需延长诱导期至4～6周（BⅢ）。相较于2010年指南[13]，非HIV非实体器官移植（solid organ transplantation，SOT）患者的治疗策略发生重要调整：既往要求除低风险患者外均需≥4周诱导治疗，现统一缩短为至少2周（AⅡt）[14]，若脑脊液培养2周内转阴即可进入巩固期。L-AmB因其安全性优势取代两性霉素B胶状分散体，成为诱导治疗首选。所有患者巩固期建议氟康唑400～800 mg/d治疗8周（AⅠ），维持期调整为200 mg/d持续12个月（AⅡt）。相较于2010年指南，HIV感染者巩固期剂量从400 mg/d提升至400～800 mg/d；SOT患者维持期剂量由200～400 mg/d统一为200 mg/d。氟康唑耐药时可选用伏立康唑、泊沙康唑、艾莎康唑或伊曲康唑替代。非HIV非SOT及SOT患者的维持疗程均延长至12个月。

肺隐球菌病是隐球菌感染中仅次于CM的第二大临床表型，也是排在第二位的肺部真菌病[8]。尽管诊疗技术不断进步，全球范围内该病的发病率在过去10年间仍居高不下，且在免疫正常人群中的检出率呈上升趋势[8,10]。《指南》强调，其临床管理需基于肺部病变严重程度、中枢神经系统播散风险及隐球菌瘤形成情况制定分层策略。肺隐球菌病可分为轻症和重症两种类型。轻症患者定义为无症状或仅有轻微症状，影像学表现为单发小结节（直径＜2 cm），推荐口服氟康唑400～800 mg/d治疗6～12个月，并根据症状缓解情况调整疗程（BⅡu）；若病变已手术切除，仍需术后继续服用氟康唑400 mg/d治疗3～6个月以预防复发（BⅢ）。重度患者则包括多发病灶，大病灶（≥2 cm），肺叶实变、空化，多肺叶受累或低氧血症，此类患者需按照CM的标准方案进行诱导、巩固及维持治疗（如前所述）。

与2010年治疗指南相比，2024年指南明确了隐球菌轻症与重症的定义，并增加了轻症患者的氟康唑剂量。此外，其将无症状患者纳入轻症分类并建议抗真菌治疗[8,13]，而既往指南对此类人群的干预尚未作明确建议[13]。对于播散性感染或中枢神经系统感染的肺隐球菌病患者，无论肺部病变程度如何，均需立即启动针对CM的强化治疗方案。

隐球菌血症的临床管理需采用与中枢神经系统隐球菌病一致的强化治疗策略（AⅡu），推荐L-AmB联合氟胞嘧啶作为诱导治疗方案。原发性皮肤隐球菌病若明确为创伤后局部感染，且经组织病理学、真菌培养及全身影像学评估排除播散，可予氟康唑400 mg每日单药口服治疗3～6个月（AⅢ）。非中枢神经系统播散性感染需遵循中枢神经系统感染治疗标准（BⅡu）。隐球菌性眼内炎等特殊部位感染需联合专科医师制定个体化方案（BⅡu）。

对于临床复发情况，需首先全面排查病因（如中枢神经系统感染、非中枢感染或非感染性疾病），通过影像学（头颅CT/MRI）和脑脊液检查（颅内压、镜检及培养）明确病灶定位（AⅡt）。同时评估患者对抗真菌治疗、ART及免疫抑制剂的依从性，排查药物相互作用，必要时监测血药浓度以优化治疗（AⅡu）。在等待脑脊液结果期间可经验性升级抗真菌治疗，但若培养阴性需及时降级，避免过度治疗（CⅢ）。不推荐依赖血液或脑脊液隐球菌抗原滴度指导临床决策，即使抗原持续阳性或脑脊液生化异常（如隐球菌镜检阳性但培养阴性），也不应直接升级治疗方案（DⅡu）。对于微生物学复发（培养持续阳性），应重新进行药敏试验，重点监测氟康唑MIC值是否升高≥2个稀释度（提示潜在耐药），并结合药敏结果调整治疗方案（BⅢ）。

当氟胞嘧啶作为单药治疗时，继发性耐药的发生较为常见，因此需与多烯类或唑类药物联合使用。相较于氟胞嘧啶，多烯类药物（如两性霉素B）的获得性耐药罕见，但氟康唑耐药性的出现值得关注[15]，尤其是氟康唑作为诱导治疗的单药使用已被证实与继发耐药相馆[16-17]。关于氟康唑敏感性判读需注意：目前尚无氟康唑针对隐球菌属的临床MIC折点，且缺乏足够数据表明高MIC值预示更差预后。使用临床和实验室标准协会方法解读氟康唑的流行病学临界值时，需进行准确的菌种鉴定：新生隐球菌的流行病学临界值为8 μg/mL，格特隐球菌为16 μg/mL，Cryptococcusdeuterogattii为32 μg/mL[18]。原则上，治疗期间MIC值升高超过2倍应视为潜在耐药预警信号，需立即加强临床监测并评估治疗方案调整的必要性[6]。需要特别说明的是，目前欧洲抗菌药物敏感性试验委员会尚未发布氟康唑相关的流行病学临界值标准。

对于氟康唑耐药或存在耐药风险者，建议延长两性霉素B［常规剂型1 mg/（kg·d）或脂质体剂型3～6 mg/（kg·d）］联合氟胞嘧啶进行长期诱导治疗（如4周）（BⅢ）；在巩固或维持治疗阶段，可继续使用两性霉素B［1 mg/（kg·周）］或脂质体［3～6 mg/（kg·周）］单药治疗。若分离株仅对氟康唑耐药而对其他吡咯类（如伏立康唑、泊沙康唑、艾沙康唑、伊曲康唑）敏感，则基于药敏结果选择替代三唑类药物进行长期治疗（BⅢ）。在无法获取两性霉素B或其脂质体制剂的资源有限场景下，可尝试以高剂量氟康唑（1200 mg/d）联合氟胞嘧啶作为替代方案（CⅢ）。整体策略强调以药敏试验为指导调整治疗方案，优先选择杀菌活性更强的两性霉素B联合用药，并针对不同治疗阶段及耐药谱进行个体化药物选择。

针对CM继发的颅内高压，《指南》提出分层干预策略。所有患者每次腰椎穿刺应常规测量颅内压（AⅡu），并通过头颅CT排除脑脊液流出道梗阻（AⅢ）。急性症状性颅内高压［≥200 mmH2O（1 mmH2O=0.0098 kPa）］需每日治疗性腰椎穿刺（20～30 mL脑脊液引流），目标为降低50%压力或恢复至≤200 mmH2O（AⅡt）。在初次腰椎穿刺后48～72 h或7 d进行计划内治疗性腰椎穿刺，无论初始压力多少（BⅡu）。当治疗性腰椎穿刺无法有效控制颅高压时，应基于医疗资源可及性选择进行临时引流、分流术或脑室外引流术进行手术减压治疗（AⅡt）。若临时措施仍未能缓解症状，可考虑脑室腹腔分流术作为首选方案，腰椎腹腔分流术作为替代选择，并在有效抗真菌治疗下留置分流器（BⅢ）。

C-IRIS的管理需首先排除隐球菌复发及其他感染/非感染性疾病，推荐头颅MRI联合脑脊液微生物/生化检测确诊（AⅡt）。核心治疗包括治疗性腰椎穿刺、对症处理（镇痛、止吐、抗惊厥药等）（AⅡu）以及持续抗真菌治疗（AⅢ）。

糖皮质激素［泼尼松龙0.5～1.0 mg/（kg·d）或地塞米松0.2～0.3 mg/（kg·d）］适用于腰椎穿刺无效者，疗程4～6周，极少数需二次减量疗程（BⅢ）。在此治疗过程中需严格避免中断ART（DⅢ）。对于激素难治或复发病例，建议多学科会诊（BⅢ）。

妊娠期隐球菌病的临床决策需遵循多维度风险评估体系。L-AmB或常规剂型作为全妊娠周期抗真菌治疗的核心选择，其应用范围覆盖诱导、巩固及维持治疗阶段，并延伸至隐球菌抗原血症的干预（AⅢ）[19-20]。鉴于氟胞嘧啶与氟康唑的潜在胚胎毒性[6，21-22]，妊娠早期应避免使用，中晚期则需通过多学科会诊构建个体化风险-获益模型后审慎决策（DⅡ）。分娩后氟康唑的使用虽被允许，但需同步评估其经乳汁分泌对新生儿的潜在影响（BⅢ）。治疗启动时机与疗程规划需整合孕周动态变化、疾病严重程度及微生物学证据进行动态优化（AⅢ），对于妊娠期无症状的隐球菌抗原阳性者，可探索间歇性两性霉素B的治疗干预策略，尤其是妊娠早期（CⅢ）。

儿童隐球菌病的治疗架构呈现分层化特征。中枢神经系统或播散性感染需采用阶梯式方案：诱导期以两性霉素B［1 mg/（kg·d）］或其脂质体制剂［3～4 mg/（kg·d）］联合氟胞嘧啶［100～150 mg/（kg·d），分4次］强化治疗2周（AⅡt），巩固期过渡至氟康唑12 mg/（kg·d）（最大剂量800 mg）持续8周（AⅡt），维持期推荐氟康唑每日6 mg/kg（最大剂量800 mg），持续6～12个月。肺部感染管理遵循严重程度分层原则：重症孤立性肺病参照中枢神经系统方案执行，而对于轻症孤立性肺隐球菌病患者，建议氟康唑12 mg/（kg·d）（最大剂量800 mg），持续6～12个月（AⅢ）。在流行病学高危区域，针对≥10岁HIV感染儿童的系统性筛查策略具有明确临床价值（AⅢ）。

基于全球隐球菌病诊疗实践的证据缺口，《指南》通过多学科专家共识，首次系统性提出11项优先攻关方向。这些未解决的核心问题涵盖病原诊断、治疗优化到疾病负担评估的全链条，为临床研究设计及实践改进提供战略框架。具体意见如下：

（1）确定孤立性隐球菌抗原血症的抢先治疗的最佳策略；

（2）新的、更有效的口服抗隐球菌药物，能有效（快速）杀死脑脊液中的隐球菌，作为诱导期的替代治疗药物；

（3）深入了解与非HIV相关CM的遗传和免疫学因素。

（4）将脑脊液定量隐球菌计数、其他更具实用性的真菌载量标志物（如早期杀菌活性及荧光定量聚合酶链反应纳入临床实践，并在不同宿主群体（包括隐球菌低负荷和高负荷患者）中验证这些方法的有效性。

（5）正确诊断和治疗C-IRIS以及对意识障碍的最佳处理。

（6）针对非中枢神经系统疾病的临床试验，特别是肺隐球菌病，以及缩短中枢神经系统隐球菌病巩固和维持治疗时间的临床试验。

（7）在资源丰富地区进行临床试验, 特别是在SOT、非HIV、非SOT人群中, 并与从资源缺乏地区临床试验中获得的知识成功进行整合。

（8）加强资源有限地区抗真菌药物可及性倡导，持续监测全球抗真菌耐药趋势。

（9）对颅内压升高发病机制的深入认识，以及治疗性腰椎穿刺的关键作用的进一步理解。

（10）隐球菌临床折点及流行病学临界值的建立，与快速基因型鉴定诊断工具的研发。

（11）探索、管理与改善隐球菌病的中长期发病率及其对患者、家庭和社会的深远影响。

《指南》基于最新循证医学证据，系统阐述了隐球菌病的诊断、治疗及管理策略；采用GRADE和AGREE分级推荐系统，对高危人群筛查、实验室诊断、抗真菌治疗方案（包括诱导、巩固及维持治疗）以及特殊并发症（如颅内压升高、免疫重建炎性综合征）管理提供了科学、细致的临床指导。其推荐意见兼顾不同人群（HIV感染者、非HIV患者、儿童及孕妇）的个体化需求，并特别强调了治疗过程中的监测与随访。《指南》内容全面、证据充分，对提升全球隐球菌病规范化诊疗水平具有重要实践价值。