ERS/ESICM/ESCMID/ALAT重症社区获得性肺炎管理指南解读

作者：赵铁梅

单位：中国人民解放军总医院呼吸与危重症医学部

本文来源：河北医科大学学报第45卷第7期

GRADE（grading of recommendations assessment，development and evaluation）系统最主要的应用领域是临床实践指南, 可以清楚地呈现纳入证据的质量并明确给出推荐意见分级, 受到国内外学者最广泛的认可。本指南也使用了GRADE方法评估证据的质量和建议的强度, 强烈推荐被表述为"我们推荐"，而有条件的推荐被表述为"我们建议"，为临床医生提供了指导。

指南建议：如果技术可行，建议针对SCAP，在使用非标准治疗的抗生素之前，对下呼吸道标本（痰液或气道内吸引物）进行多重聚合酶链式反应（polymerase chain reaction，PCR），检测病毒和/或细菌（有条件的推荐，证据质量非常低）。

初始抗生素的选择对SCAP至关重要。研究显示，如果初始经验性抗生素使用不适当，与CAP的不良预后相关，尤其是针对铜绿假单胞菌和不动杆菌属所致的感染；过度选择广谱抗生素治疗，又会增加药物毒性、抗生素耐药性、继发二重感染，甚至增加死亡风险，间接增加医疗花费。Webb等回顾了在医院急诊科治疗的CAP患者1995例，其中39.7%接受了广谱抗生素治疗，而实际应用培养、尿抗原、PCR检测到的多药耐药菌只有3%；在2个未加权的多变量模型中，广谱抗生素的应用与病死率增加相关[比值比（odd sratio，OR）=3.8，95%CI：2.5~5.9，P＜0.001]。

常规细菌培养及药敏试验的检测时间需要48~72 h、病毒和非典型病原体的培养也需要特殊的条件，耗时较长；而PCR检测1 d甚至数小时即可出结果，有助于致病原的快速检测和恰当抗感染药物的及时选择。回顾既往CAP的国内外指南，SCAP大多推荐经验性使用β-内酰胺类（青霉素类/酶抑制剂复合制剂、三代头孢菌素或其酶抑制剂的复合制剂、碳青霉烯类）联合大环内酯类或氟喹诺酮类，基本已经覆盖了CAP常见致病原，当疗效欠佳需要升级抗生素治疗（针对常规治疗未覆盖的病原体）或病情改善需要降级为窄谱抗生素时，多重PCR检测可以提供相对精准的指导，如有条件，建议使用。

1. SCAP初始经验性联合治疗的建议

指南建议：β-内酰胺类药物联合大环内酯类药物，而不是氟喹诺酮类药物，作为SCAP患者的经验性抗生素治疗（有条件的推荐，证据质量非常低）。

大环内酯类或氟喹诺酮类是常用的治疗CAP的抗感染药物，常与β-内酰胺类联合应用治疗SCAP。在2019年美国胸科学会（American Thoracic Society，ATS）和美国感染疾病学会（Infectious Diseases Society of America，IDSA）指南建议，没有铜绿假单胞菌或耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）感染危险因素的SCAP应用β-内酰胺类（氨苄西林/舒巴坦、头孢曲松、头孢噻肟、头孢洛林）联合大环内酯类或呼吸喹诺酮类（左氧氟沙星或莫西沙星）治疗。观察性研究显示，联合大环内酯类或氟喹诺酮类药物都可以降低患者的病死率。Wilson等回顾性分析了65岁以上入住ICU的CAP患者1989例，其中44%的患者联合使用β-内酰胺类和氟喹诺酮类，56%的患者联合使用了β-内酰胺类和大环内酯类，结果显示，β-内酰胺类联合氟喹诺酮类治疗组30 d病死率为27%，β-内酰胺联合大环内酯类治疗组30 d病死率为24%，两组未经调整的30 d病死率差异无统计学意义（P=0.110）；在多水平模型中，β-内酰胺类联合氟喹诺酮类虽然与30 d病死率没有显著相关性（OR=1.05，95%CI：0.85~1.30），但使用β-内酰胺类联合氟喹诺酮类与平均住院时间增加显著相关（发生率比率=1.30，95%CI：1.27~13.30）。基于此原因，指南建议，SCAP应用β-内酰胺类药物联合大环内酯类药物，而不是氟喹诺酮类药物，作为SCAP住院患者的经验性抗生素选择。不过，到目前为止，尚无头对头的随机对照试验评估大环内酯类或氟喹诺酮类联合β-内酰胺类经验性治疗SCAP的疗效、安全性，需要将来设计大样本多中心随机对照试验进一步研究。

2. 应用奥司他韦的建议

指南建议：对经PCR证实的流感引起的SCAP患者使用奥司他韦（有条件的推荐，证据质量非常低）。当没有条件应用PCR确诊流感时，建议在流感季节经验性使用奥司他韦（有条件的推荐，证据质量非常低）。

部分重症患者最终发展为急性呼吸窘迫综合征，甚至出现多脏器功能衰竭导致死亡，早期使用神经氨酸酶抑制剂可以使患者获益。2014年发表的一项荟萃分析纳入了全球范围内2009年1月2日—2011年3月14日期间入院患者的78项研究中的29234例患者的数据，其中5103例患者为16岁以上的甲型H1N1pdm09流感肺炎危重型，与未接受治疗的患者比较，接受奥司他韦或扎那米韦治疗的危重患者病死率降低（OR=0.72，95%CI：0.56~0.94，P=0.016）；早期应用神经氨酸酶抑制剂治疗（发病后≤2 d）与较晚应用（>2 d）或未应用药物者比较，危重患者病死率亦降低（OR=0.62，95%CI：0.49~0.77，P＜0.001）。回顾我国2016年版CAP指南也有相同推荐：在流感流行季节，对怀疑流感病毒感染的CAP患者，推荐常规进行流感病毒抗原或核酸检查，并应积极应用神经氨酸酶抑制剂抗病毒治疗，不必等待流感病原检查结果，即使发病时间超过48 h也推荐应用。

3. 使用耐药病原菌的预测评分指导经验性抗生素的选择

指南建议：根据当地流行病学和之前病原菌的定植情况，结合感染特定病原菌的危险因素进行临床评分，指导经验性抗生素的选择（有条件的推荐，证据质量中等）。

不充分和不必要的抗生素治疗都与不良预后相关。准确预测哪些患者需要覆盖耐药菌、及时开始抗感染治疗是重症感染初始管理的基石，可以降低不适当治疗的发生率，改善患者预后和降低医疗成本。虽然有不少学者研究了可能感染耐药病原菌的危险因素，ATS/IDSA发布的CAP指南中也描述了MRSA或铜绿假单胞菌感染的危险因素（既往分离到MRSA或铜绿假单胞菌、近期住院治疗和在最近90 d内接受过静脉抗生素治疗），但通过创建危险预测模型，可以更准确估计多药耐药（multidrug resistant，MDR）细菌感染的风险。Maruyama等进行了一项包括1089例患者的前瞻性多中心队列研究，根据疾病严重程度和是否存在MDR病原菌感染的其他危险因素，将肺炎患者分为四组，严重疾病定义为需要机械通气或入住ICU，MDR病原菌感染的危险因素分别为，①过去180 d应用过抗生素治疗；②功能状态差；③近90 d内住院>2 d；④急症入院≥5 d；⑤血液透析；⑥合并免疫抑制。MDR病原菌感染的危险因素为0~1项的肺炎患者（第1组和第3组）按照CAP治疗方案治疗（β-内酰胺类联合大环内酯类），MDR感染病原菌的危险因素≥2项的肺炎患者（第2组和第4组）按照医院获得性肺炎推荐的方案治疗（具有抗假单胞菌活性的β-内酰胺类联合喹诺酮类或氨基糖苷类药物，根据情况可再联合利奈唑胺或万古霉素）；结果显示，MDR病原菌感染的危险因素≥2项的患者比危险因素为0~1项的患者更容易携带MDR病原菌（分别为25.8%和5.3%，P＜0.001）；大约84.8%的CAP患者依据上述分组进行了治疗，其中只有2.9%的患者接受了不适当的治疗，从而避免了过度使用广谱抗生素。因此，可以通过进一步研究，根据患者年龄、基础疾病、病情严重程度、MDR菌定植或感染史以及先期的抗感染治疗情况和当地流行病学等，制定自己的评分系统，预测耐药病原菌发生的风险，指导经验性抗生素的选择。

4. 有吸入危险因素的SCAP的抗生素选择

指南建议：有吸入危险因素的SCAP采用标准CAP治疗方案，而不采用针对厌氧菌的特异性治疗（未分级，良好实践证据）。

吸入性肺炎常见于高龄、有合并症的患者，并且随着年龄增长发生率增加，合并症以脑血管病、痴呆、神经肌肉疾病为主，这些患者常易发生吞咽障碍，导致误吸。厌氧菌曾被认为是吸入性肺炎的主要致病原，但近年来的研究显示，厌氧菌的比例常被高估。日本一项研究针对CAP的致病原，吸入性肺炎组与非吸入性肺炎组比较：金黄色葡萄球菌、克雷伯菌属和大肠埃希菌检出率较高，肺炎球菌和流感嗜血杆菌检出率较低，拟杆菌属、普雷沃菌属、梭杆菌属等厌氧菌检出率两组均很低且差异无统计学意义。目前针对有合并症的住院患者的大多数标准抗生素方案（β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂的合剂、碳青霉烯类和莫西沙星）都可以同时覆盖厌氧菌，因此不需要特异针对厌氧菌再使用其他抗感染药物。

插管的SCAP患者，使用经鼻高流量湿化氧疗（high-flow nasal oxygen，HFNO）代替常规氧疗（有条件推荐，证据质量非常低）；无论是否已经使用HFNO，无创机械通气（non-invasive mechanical ventilation，NIV）可能是某些持续性低氧性呼吸衰竭患者的一种选择（有条件推荐，证据质量低）。

NIV可以改善患者通气和换气功能，解决低氧和高碳酸血症，缓解呼吸肌疲劳，广泛用于Ⅱ型和Ⅰ型急/慢性呼吸衰竭患者，在临床应用时间较长。近年来HFNO作为一种新的呼吸支持技术在临床得到广泛应用，与NIV相比，HFNO通过鼻塞进行氧疗，具有很好的舒适性。通过吸入高流量气体产生一定水平的呼气末正压、冲刷上呼吸道生理死腔、恒温恒湿的气体维持黏液纤毛清除系统功能、降低上气道阻力和呼吸功，改善患者换气和部分通气功能，适用于单纯低氧性呼吸衰竭的患者。2015年发表在《新英格兰医学杂志》的一项多中心、开放标签的随机对照临床试验，将没有高碳酸血症的急性低氧性呼吸衰竭患者随机分配到接受HFNO、应用面罩的标准氧疗和无创机械通气组，结果显示，HFNO的插管率为38%（40/106），标准氧疗组为47%（44/94），无创机械通气组为50%（55/110），P=0.180；标准氧疗与HFNO比较90 d时死亡的风险比为2.01（95%CI：1.01~3.99，P=0.046），使用NIV与HFNO相比死亡的风险比为2.50（95%CI：1.31~4.78，P=0.006）。虽然上述研究提示HFNO的死亡风险较低，但根据现有证据，SCAP患者选择NIV还是HFNO更优尚不明确。建议主要表现为低氧血症、不需要增加呼吸功的患者使用HFNO；对通气不足或呼吸功增加的患者使用NIV。

指南建议：使用降钙素原（procalcitonin，PCT）做指导，从而缩短SCAP患者抗生素治疗时间（有条件的推荐，证据质量低）。

抗生素疗程过长不仅导致细菌耐药产生，也增加药物相关不良反应。PCT是细菌感染较为特异的炎症标志物，可用于指导抗菌药物启用和停药，从而缩短抗菌药物使用时间、降低病死率、减少药物相关不良反应。一项关于下呼吸道感染的Cochrane综述研究了12个国家/地区的26项符合条件的随机对照临床试验，共6708例患者，应用PCT指导治疗的病死率与对照组相比显著降低[两组分别为8.6%（286/3336）和10.0%（336/3372），P=0.037]；PCT指导组与对照组相比抗生素暴露时间减少了2.4 d（两组分别为5.7 d和8.1 d，P＜0.001），抗生素相关不良反应发生率也明显降低（两组分别为16.3%和22.1%，P＜0.001）。De Jong等在荷兰15家医院进行了一项前瞻性、多中心、随机对照、开放标签干预试验研究，入组了1575例入住ICU的患者，对照组抗生素治疗的中位持续时间为9.3 d，PCT指导组为7.5 d（P＜0.001）；PCT指导组病死率较对照组降低（两组分别为19.6%和25.0%，P=0.012）。但指南也指出PCT的应用必须结合临床症状是否稳定一起综合考虑，如果临床症状稳定且抗生素治疗时间已经为5~7 d，可以不再进行PCT监测。

指南建议: 对于SCAP患者，出现休克时建议使用糖皮质激素(有条件的推荐, 证据质量低)。该建议不适于病毒性SCAP(流感、严重急性呼吸综合征和中东呼吸综合征)、未控制的糖尿病和因其他原因接受糖皮质激素治疗的患者。

宿主的炎症反应是决定SCAP预后的关键因素，可以清除病原微生物控制感染，而过度的炎症反应反过来也会对宿主造成损害，导致死亡。糖皮质激素作为最有效的抗炎药，不仅可以控制过度的炎症反应，还可以改善SCAP引发的肾上腺功能不全，但有发生二重感染、上消化道出血、高血糖等不良反应。因此，全身性糖皮质激素治疗能否改善SCAP患者的预后和安全性成为目前最具争议的话题。SCAP患者是否能从辅助性糖皮质激素治疗中获益一直是一个争论已久的问题，不同文献报道的证据相互矛盾。2019年的一项荟萃分析，纳入了2018年1月之前所有糖皮质激素治疗SCAP的相关随机对照临床试验，对10项临床试验665例患者进行了分析，显示糖皮质激素治疗SCAP可以降低全因病死率、感染性休克发生率和机械通气需求而不增加不良事件风险；同时亚组分析发现低剂量（≤86 mg）并适当延长维持时间（>5 d）的病死率更低。Meduri等进行了一项大样本的随机对照临床试验，入组了584例SCAP患者，应用甲泼尼龙组（40 mg/d应用7 d，20 mg/d应用7 d，12 mg/d应用3 d，4 mg/d应用3 d，共20 d）和对照组相比，60 d病死率差异无统计学意义（两组分别为16%和18%；调整后的OR=0.9，95%CI：0.57~1.40，P=0.630），结论为延长激素使用时间患者未获益。基于上述研究，指南建议SCAP患者出现休克时使用糖皮质激素，并推荐甲泼尼龙剂量为0.5 mg·/（kg·12h），持续5 d。但是，糖皮质激素的最佳应用时机、剂量和疗程尚需进一步继续探索。

ERS/ESICM/ESCMID/ALAT共同发布的SCAP管理指南，可以使这些患者从具体建议中获益。因为当前的认知尚存在不足，还有问题需要进一步研究。

参考文献略