《成人体外膜肺氧合技术操作规范(2024年版)》解读: 抗凝与出血并发症防治

屠国伟1，李敏2，罗哲1 1. 复旦大学附属中山医院心脏重症监护中心；2. 中日友好医院呼吸与危重症医学科发布于2025-04-07 浏览 1001 收藏

作者：屠国伟¹，李敏²，罗哲¹

作者单位：1. 复旦大学附属中山医院心脏重症监护中心；2. 中日友好医院呼吸与危重症医学科

通信作者：罗哲

Email：luo.zhe@zs-hospital.sh.cn

体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）的正常运行需要抗凝治疗以预防管路凝血及血栓形成并发症。抗凝治疗最常见的并发症是出血。平衡ECMO患者血栓和出血风险需要精确的抗凝管理策略。由于缺乏基于高质量证据的共识或指南指导ECMO抗凝实践，不同的ECMO中心对抗凝管理有不同的理解和目标范围，抗凝方案、监测及治疗目标也无统一标准。本文将重点解读《成人体外膜肺氧合技术操作规范(2024年版)》中抗凝与出血并发症的防控，为临床医师提供参考。

一、不同抗凝药物在ECMO患者中的临床应用和优缺点

1. 普通肝素

成人ECMO中最常用的抗凝剂，其机制是与抗凝血酶（antithrombin，AT）结合，使AT对凝血酶、Ⅹa因子、Ⅻa因子和Ⅸa因子的抑制作用增加1000倍。除了与AT结合外，普通肝素（unfractionated heparin，UFH）还与循环血浆蛋白、内皮细胞和巨噬细胞结合，从而改变其药代动力学。推荐负荷剂量：50～100 U/kg，维持剂量：7.5～20.0 U/（kg · h）。不同患者对UFH的反应差异较大。UFH半衰期为60～90 min，可使用鱼精蛋白中和，且对于肾功能不全患者无需调整剂量，但ECMO患者使用鱼精蛋白中和应慎重。

2. 直接凝凝血酶抑制剂

直接凝血酶抑制剂（direct thrombininhibitors，DTIs）是直接抑制凝血酶的短效抗凝剂，半衰期短，越来越多地被用于成人ECMO患者。与UFH不同，DTIs直接与凝血酶结合而不需要AT，也不需要与其他血浆蛋白结合。最常用于ECMO抗凝的两种DTIs是比伐卢定和阿加曲班。

（1）比伐卢定：半衰期为25 min，主要由蛋白分解酶代谢，20%经肾脏排泄，肾功能不全患者慎用，可通过持续性肾脏替代治疗和血浆置换快速清除。比伐卢定存在局部蛋白水解和形成心内血栓的风险，严重心功能不全等低流量状态下应慎用。推荐负荷剂量：0.05～0.50 mg/kg，维持剂量：0.03～0.10 mg/(kg·h)。

（2）阿加曲班：主要在肝脏代谢，肝功能不全患者慎用，半衰期为39～51 min，并主要从粪便中排泄。个体剂量差异较大，推荐负荷剂量：0.1～0.3 μg/kg，维持剂量：0.1～1.0 μg/(kg·min)。

DTIs目前尚无可用的特定实验室监测方法，缺乏特定的拮抗剂，且成本较高，因此在ECMO中的使用经验有限。虽然DTIs无拮抗剂，但鉴于其半衰期短，停药通常是唯一必要的方法。重组因子Ⅶa已被证明是一种有效的逆转剂。ECMO常用抗凝剂的作用机制、半衰期和优缺点见表1

二、ECMO患者常用抗凝监测指标及其优缺点

基于脓毒症肺损伤机制的创新性治疗，应更好地了解其病理生物学并发展新疗法。控制过度炎症反应、减少肺上皮细胞和血管内皮细胞损伤、调节免疫反应等方面具有一定的潜力。

1. 活化凝血时间

活化凝血时间（activated clotting time，ACT）是床旁抗凝监测的常用方法，指测量加入各种凝血激活剂后全血形成纤维蛋白凝块的时间，以秒（s）为单位，并不完全代表UFH的效果，也不能评价血凝块的强度。ACT结果受多种因素的影响，包括血小板计数和功能、纤维蛋白原水平、凝血因子缺乏、体温、血液稀释以及技术因素。建议ACT初始监测频率q1～2h，稳定后q4～6h。ACT目标通常为180～220 s，应根据患者的出血和凝血风险，动态调整ACT目标。

2. 活化部分凝血活酶时间

活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）是一种基于血浆的测试，它通过在血浆中加入磷脂和接触活化剂后，再添加钙离子，来测量从凝血因子Ⅻ激活到纤维蛋白形成所需的时间。APTT是监测UFH的传统方法，也是DTIs的标准监测指标。建议监测频率为q4～6h，APTT目标设定为治疗前基线值的1.5～2.5倍。虽然APTT是目前监测DTIs的标准指标，但在较高剂量的DTIs时（如用于HIT患者的ECMO抗凝），APTT对DTIs剂量显示出非线性反应。

3. 抗-Ⅹa因子活性分析

抗-Ⅹa因子活性分析是一种基于血浆的测试，用于衡量UFH 的抗凝效果。该测试通过检测UFH对Ⅹa因子活性的抑制作用来进行，因为其不涉及凝血酶的抑制，因此不适用于DTIs的抗凝监测。由于抗-Ⅹa测定是一种比色法，因此对于含有色素或不透明成分的血浆样本[例如高胆红素、高甘油三酯或游离血红蛋白（hemoglobin，Hb）水平的血浆]，可能会导致UFH效应的低估。不同医疗机构使用的校准器也可能有所不同，这可能会影响测试结果的解读。对于需要使用较大剂量UFH仍不能达到APTT治疗范围的患者，推荐测定抗Ⅹa因子水平以指导UFH剂量。抗-Ⅹa的目标治疗范围为0.3～0.7 IU/ml。当APTT和抗Ⅹa测试结果不一致时应考虑的因素见表2

4. 黏弹性止血试验

黏弹性止血试验(viscoelastic hemostatic assays, VHA)包括血栓弹力图(thromboelastography, TEG)和旋转血栓弹力图(rotational thromboelastometry, ROTEM), 是一种用于评估全血凝血动态的测试方法。与标准凝血测试如APTT、抗-Ⅹa因子分析和ACT相比，VHA能够提供更全面的凝血功能评估，包括凝块形成时间（如凝血时间）、凝块强度（反映纤维蛋白原和血小板的功能）以及凝块稳定性（如纤维蛋白溶解）。VHA有助于滴定ECMO患者抗凝，更好地平衡血栓形成风险与出血风险。建议监测频率为1次/天。对于已经发生出血和血栓事件的患者，可根据需要增加频率。

综上所述，每种抗凝监测指标都有其优缺点（表3）。不同的ECMO中心，可根据推荐的抗凝监测频率（表4）以及患者的具体情况，制定个体化的监测策略。

三、出血和血栓并发症的处理原则

1. 出血和血栓形成的抗凝管理

出血并发症比血栓并发症更常见。如果出血过多，特别是心脏外科术后患者，可以延迟4～6 h使用UFH抗凝；在某些出血难以控制的情况下，UFH抗凝可推迟至12 h或更长时间，直到出血得到控制。如果延迟抗凝或不抗凝，应密切评估重新启动抗凝的时机和回路血栓的风险，因为回路血栓形成可能导致灾难性的并发症。手术部位出血可通过局部止血剂进行控制。对于临床大出血或ECMO下进行重大手术时, 可使用氨基己酸和氨甲环酸减少术中出血。使用抗纤溶药物时血栓形成风险可能会增加，建议采用VHA监测。

2. 溶血的处理原则

当红细胞膜因机械损伤破裂时发生溶血，游离Hb被释放到血浆中。循环中的游离Hb在肾小管中沉淀，可能导致Hb尿肾病；游离Hb还具有细胞毒性，导致内皮功能障碍和一氧化氮消耗继发的血管收缩。建议定期监测游离血浆Hb水平，这是评估溶血的直接指标。当无法监测血浆游离Hb时，其他常规监测如D-二聚体、跨膜压和血小板计数可用作替代的监测指标。如果发生溶血，应及时调整ECMO的转速或考虑早期撤机。如果怀疑ECMO泵内出现血栓，应及时更换膜肺和管路。

3. ECMO患者输血策略

ELSO建议在ECMO治疗期间将Hb水平维持在正常范围（120～140 g/L），目的是为严重氧合功能障碍的患者提供足够的氧输送。近年来由于限制性输血策略的使用，建议将输注红细胞的阈值定在70～80 g/L，但在实际临床实践中，不应仅将Hb作为输血阈值的参考，而应同时考虑患者的容量状况、心肺功能、贫血的持续时间和程度。对于出血患者，建议维持血小板计数＞75～100×10⁹/L，维持纤维蛋白原水平在250～300 mg/dl。

四、小结

本文详细解读了《成人体外膜肺氧合技术操作规范（2024年版）》中关于ECMO抗凝管理的规范，选择合适的抗凝药物和精细化的抗凝监测对于ECMO患者的抗凝治疗至关重要。本操作规范为患者的抗凝治疗提供了基本准则，但临床上依然需要根据患者的具体情况制定个体化的抗凝方案，并采用适当的监测技术不断优化抗凝策略，提高ECMO治疗的安全性和有效性，改善患者的临床预后。

参考文献略

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