2020年《欧洲呼吸学会慢性血栓栓塞性肺动脉高压的专家共识》解读

慢性血栓栓塞性肺动脉高压（chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH）是以肺动脉血栓机化、肺血管重构致肺血管狭窄或闭塞，引起肺动脉压力进行性升高，最终导致右心衰竭为特征的一类疾病。CTEPH属于肺动脉高压（pulmonary hypertension PH）第四大类，也是可能治愈的一类PH。CTEPH主要继发于急性肺栓塞（pulmonary embolism，PE)，是一种并不罕见的疾病，其致残率和致死率均较高。早期诊断，及时治疗，将显著改善CTEPH患者预后。

目前，我国CTEPH的诊断和治疗均有待进一步提高，尚缺乏适合中国CTEPH患者的统一指导标准，而且CTEPH早期可能无症状，误诊率和漏诊率均较高，严重影响患者预后。随着中国老龄化步伐的加快，老年人特有的病理生理学特点和基础疾病多而复杂，CTEPH在老年人群中的发病率相对较高，因此老年人群值得我们重视和关注，应尽早识别，并规范化防治。

2020年12月，欧洲呼吸学会（European Respiratory Society，ERS）发布了《慢性血栓栓塞性肺动脉高压的专家共识》，该共识涵盖了CTEPH的定义、诊断、流行病学、病理生理学、肺动脉内膜剥脱术（pulmonary endarterectomy，PEA）、球囊肺血管成形术（balloon pulmonary angioplasty，BPA）、药物及其联合治疗、PE患者的随访、康复治疗等。该共识全面详尽地总结了当前临床工作中对CTEPH管理的关键问题，对我国CTEPH的处理可能具有重要指导意义。本文将总结共识的重点内容，以提高临床医生，特别是基层医生对CTEPH的认知，提高CTEPH早期诊断水平，并进行规范化治疗。

2018年第6届世界肺动脉高压大会（World Symposium on Pulmonary Hypertension，WSPH）首次下调PH诊断阈值，提出静息状态下通过右心导管测得平均肺动脉压（mean pulmonary arterial pressure，mPAP）>20 mmHg为PH。虽然有研究表明，mPAP在21～24 mmHg时与死亡风险增加相关，但是并没有前瞻性研究证明这部分人群能从特定治疗中获益，要密切监测和随访这部分患者。

2020 ERS声明中没有降低CTEPH诊断的mPAP阈值，因为阈值的降低可能会将以前诊断为慢性血栓栓塞性疾病（chronic thromboembolic disease，CTED）的患者考虑为CTEPH患者。CTED这一术语定义不清晰，没有明确指出其涉及肺血管，共识工作组选择了通用术语慢性血栓栓塞性肺病（chronic thromboembolic pulmonary disease，CTEPD）定义该人群，即经过至少3个月的有效抗凝，通气/灌注（ventilation/perfusion，V/Q）显像显示多个肺段分布的与通气显像不匹配的灌注缺损。CT肺动脉造影（computed tomography pulmonary angiography，CTPA）显示肺动脉内偏心的、网状或线性的充盈缺损；外周肺动脉分支减少、稀疏；肺实质内可见马赛克样改变，低密度区表明有低灌注。经典肺动脉造影上表现出机化血凝块的特征性表现，例如环状狭窄、网格征/缝隙征和慢性完全闭塞（袋状或锥形）。磁共振成像（MRI）也可显示特征性改变，甚至可以区分肺动脉内的新旧血栓。CTEPD与CTEPH的区别是，后者静息状态下伴有PH。

心肺运动试验和（cardiopulmonary exercise test，CPET）和运动状态下右心导管检查（ex-RHC）可能有助于识别CTEPD，尤其有助于识别静息状态下无PH或有合并症的患者出现运动受限的情况。

随着影像学新的诊断技术推广应用，CTEPH诊疗中心影像科医生、临床医生经验的不断积累，使急性PE和CTEPH患者的鉴别诊断更加容易。CTEPH患者是否需要3个月的有效抗凝治疗才能诊断，这在血流动力学稳定的患者和初始抗凝治疗期间症状明显改善的患者中是最好的方案。然而，对于肺动脉血栓存在明确慢性过程，并导致严重右心功能障碍的患者，无论抗凝治疗的持续时间如何，经验丰富的CTEPH团队可以考虑CTEPH的诊断和特异性治疗。

尽管CTEPH患者可接受PEA、BPA和靶向药物治疗，但肺循环可能不能完全恢复正常。因此，治疗可能使CTEPH患者运动耐量和生活质量得到改善，但所有受累的肺血管并未完全治愈，这也限制了患者恢复正常预期寿命的可能，需要进一步评估病情，并完善治疗方案。PEA、BPA和靶向药物治疗的可及性见图1。

V/Q显像仍然是排除CTEPD的最有效筛查手段。V/Q单光子发射计算机断层扫描（single photon emission computed tomography，SPECT）优于平面显像，可能是优选的方法。其他可选择的灌注成像技术包括：双能计算机断层扫描和MRI灌注成像，理论上比V/Q具有更多优势，但因为技术要求高，价格略高，可及性有限，且缺乏多中心验证，限制了这些技术的广泛应用。因此，这些手段尚不能取代V/Q显像。高质量的CTPA适合于诊断近端肺血管CTEPH，但即使高质量的CTPA阴性也不能完全排除CTEPH，因为远端肺血管病变很可能会被漏诊。

CTEPH是一种较少见，且未被充分诊断的急性PE远期并发症。当CTEPH以肺栓塞症状首次出现时，可能会被误诊为急性PE。尽管急性PE后持续性肺灌注缺损很常见，但其临床表现差异很大，可能完全无症状，也可能已经出现CTEPH。因为缺乏相关的自然病程数据，目前尚没有证据表明CTEPD是CTEPH的早期阶段。

CTEPH的早期诊断可能与患者预后有关。具有CTEPH危险因素或提示CTEPH的影像学征象的急性PE患者需要进行相应筛查，早期识别。PE患者考虑筛查CTEPH的最佳时机是常规3个月随访时，但对于症状严重或恶化的患者，可能需要早期筛查。在具有特定风险因素的无症状患者中筛查CTEPH可能是一种有效的手段，但支持数据尚不充分。目前已知的CTEPH危险因素见表1。

当前的证据表明，CTEPH中存在2种类型的肺血管病变：近端肺动脉中的机化血栓阻塞和直径<500 μm的肺动脉继发性小血管病变。CTPA可以显示肺和支气管循环的形态学，而MRI可以显示支气管动脉-肺动脉分流的范围，并进行半定量分析。但这些检查可能都无法明确肺小血管病变程度。与IPAH相比，CTEPH患者的右心室适应代偿能力较差，PEA可使CTEPH患者的右心室功能基本恢复。

PEA是治疗CTEPH的重要手段，术后早期死亡率较低，是目前唯一的可治愈手段。其目的是清除肺动脉内血栓及机化内膜，恢复血流灌注，改善主要的血液动力学，恢复通气血流比例平衡，减轻右室后负荷。PEA是较为复杂的外科手术，建议在CTEPH中心进行。CTEPH中心应具有心胸外科手术经验，包括需要深低温体外循环（DHCA）技术、PH护理、影像学检查专家和多学科专家团队。多学科专家团队包括外科医生、放射科医生、麻醉师、重症监护医师、护士、体外循环师、呼吸科医生和能够进行BPA的介入医生。PEA的疗效受多种因素影响，成功的PEA手术是指院内死亡率<5%，3年生存率达90%，WHO功能分级和生活质量得到改善，患者寿命延长。值得注意的是，约1/3的患者在手术后出现残留或持续的PH。PEA手术方式见图2。

BPA治疗通过在机化的血栓中引入导丝，并充盈球囊，压力使网状物破裂，机化组织压贴与血管壁（见图3），从而使肺血管通畅，血管阻力降低。虽然BPA不能替代PEA或靶向药物治疗，但是对于不适合PEA手术或无条件进行PEA手术的CTEPH患者，BPA发挥了非常重要的作用，并可与PEA手术、靶向药物治疗中的任一治疗联合应用。随着BPA在CTEPH患者中的应用经验越来越多，其有效性和安全性也有明显提高。在临床中，应该规范BPA患者选择指征，选择合适的患者进行BPA治疗，不能因为BPA容易操作、容易掌握而过度地倡导BPA，应根据患者病情而不是根据中心的技术优势选择，以免错过最佳的PEA时机。

2015 ESC/ERS指南对BPA的推荐为Ⅱb-C。随着介入手段的逐渐改进和对BPA在CTEPH治疗中的价值进一步认识，这可能会在下一指南中进行更新。

根据目前的指南，CTEPH患者应终身接受抗凝治疗。维生素K拮抗剂（vitamin K antagonist，VKA）是CTEPH中抗凝治疗的重要药物。因为使用方便，安全性良好，非维生素K拮抗剂口服抗凝剂（non-vitamin K antagonist oral anticoagulant，NOAC）使用越来越广泛，值得注意的是，抗磷脂综合征是NOAC的禁忌证。在CTEPH患者中，有研究表明肺小血管病变与PAH非常类似，在CTEPH患者中已进行了内皮素1、一氧化氮和前列环素通路的靶向治疗的研究。目前口服鸟苷酸环化酶激动剂利奥西呱和皮下前列环素类似物曲前列环素具有CTEPH患者的适应证（中国只有利奥西呱具有CTEPH适应证）。其他PH靶向药物也在CTEPH治疗中进行了相应研究，在临床超适应证使用。在严重血流动力学受损的CTEPH患者中，常需要药物联合治疗。在成功进行了BPA和（或）PEA术后才考虑停用PH靶向药物。

PEA、BPA和靶向药物，三种策略联合使用是治疗CTEPH的趋势，有希望使患者最终实现CTEPH治愈。BPA和PEA的手术范围在解剖学上可能有相当大的重叠，但是肺段和亚段肺动脉病变适合在有经验的CTEPH专科中心接受手术治疗。虽然没有充分的数据表明，CTEPH患者术前靶向药物治疗可以获益。但是在进行了多学科评估后，共识工作组认为高危患者（术前肺血管阻力高）可考虑PH靶向药物作为PEA的桥接治疗。

国内众多CTEPH专家建议PEA/BPA之前使用靶向药物，可以改善患者心功能，增加PEA/BPA耐受性，降低PEA/BPA风险，但不能因为使用靶向药物而延长PEA/BPA等待时间。术后何时停靶向药，仍需要探讨。有研究表明，与单用靶向药物相比，靶向药物联合BPA治疗可给CTEPH患者带来更多获益。利奥西呱BPA术前使用，可改善右心功能，降低BPA治疗并发症。