早期CRRT在脓毒性休克中的应用价值

脓毒症是一组异质性临床综合征，依据病情严重程度可划分为脓毒症和脓毒性休克。部分脓毒症患者病情进展过程中会经历休克前状态，该阶段介于普通脓毒症与脓毒性休克之间，并非所有患者都会出现。有研究提出脓毒性休克风险评分，脓毒性休克患者风险评分处于1.0以上，普通脓毒症患者评分多低于0.5，而休克前状态患者评分处于0.5~1.0区间，可通过风险评估提前识别该过渡阶段。

急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）是脓毒症最常见的严重并发症之一。流行病学数据显示，脓毒症患者AKI发生率高达68.4%，在各类重症及手术相关疾病中位居首位。此外，机械通气、综合危重症、重症肺炎、慢性肾脏病等人群AKI的发生率也处于较高水平。

一项覆盖33个国家、97家ICU、共计1802例患者的前瞻性流行病学研究（AKI-EPI研究）证实，ICU住院患者中AKI发生率达57.3%。AKI的发生会显著恶化患者临床结局：未合并AKI的患者ICU平均住院时长为4天, 总住院时长12天, 病死率仅为7.2%; 而合并AKI的患者ICU平均住院时长延长至6天, 总住院时长增至15天, 病死率大幅升高至26.9%。由此可见, AKI会导致患者住院周期延长, 增加死亡风险, 是影响危重症患者预后的重要危险因素。

1. AKI标准演变

AKI的概念界定历经漫长的演变历程。在20世纪50年代之前，尚无“AKI”的规范化定义；临床仅将战时相关肾脏损伤称作战争性肾炎，地震等灾害所致挤压综合征、少尿、无尿等临床表现仅为零散临床描述，未形成统一的疾病概念。

1941年，Baywaters与Beal首次提出急性肾衰竭（acute renal failure，ARF）的概念，该定义随后在全球临床广泛应用；但ARF始终缺乏统一、明确的诊断判定标准，导致不同临床研究间数据难以横向对比。

2004年，RIFLE诊断标准正式发布，该标准首次建立了AKI系统化诊断体系，同时将AKI划分为5个分期——风险期、损伤期、衰竭期、肾功能丧失期、终末期肾病期。

2006年，在RIFLE标准基础上修订形成AKIN分期体系；修订观点认为原标准后两期已进展至终末期肾病、不可逆肾衰竭，不属于AKI范畴，因此剔除后两个分期，仅保留前三期作为AKI分级依据。

2012年，改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）系统梳理既往相关研究证据，整合既往RIFLE、AKIN分期优势，推出KDIGO-AKI诊断分级标准，该方案至今仍是临床通用的AKI判定体系。

2. 2012 KDIGO-AKI诊断标准

满足以下任意一项即可确诊AKI：①48小时内血清肌酐（SCr）升高≥26.5 μmol/L（0.3 mg/dl）；②7天内血清肌酐升至基线值的1.5倍及以上；③尿量＜0.5 ml/（kg・h），且持续6小时以上。

同时该标准根据肾功能损伤严重程度，将AKI划分为3期，分期越高代表肾脏损伤越严重。

1期：SCr为基线值1.5~1.9倍，或48小时内升高≥26.5 μmol/L；尿量＜0.5 ml/（kg・h），持续6~12小时。

2期：SCr为基线值2.0~2.9倍；尿量＜0.5 ml/（kg・h），持续≥12小时。

3期：SCr达到基线值3倍及以上，或SCr≥353.6 μmol/L（4.0 mg/dl），或启动肾脏替代治疗（RRT），或＜18岁患者估算肾小球滤过率（eGFR）降至＜35 ml/（min・1.73m²）；尿量＜0.3 ml/（kg・h）持续≥24小时，或无尿≥12小时。

3. AKI四期细化分型及临床意义

2019年Sparrow HG等学者建议在KDIGO 2012诊断标准基础上将原1期进一步拆分，提出1a期、1b期的四期分型：1a期，仅满足48小时内SCr升高≥26.5 μmol/L；1b期，仅满足7天内SCr升至基线值1.5倍及以上。临床数据证实，不同亚期患者预后差异显著：无AKI患者病死率为0.51%，1a期患者病死率为2.2%，1b期升至5.5%，2期和3期患者病死率分别达到17.8%、24.2%。对比发现，1b期患者死亡风险、平均住院日均显著高于1a期。该细化分型可为临床风险分层、个体化干预提供参考。

2023年急性疾病质量倡议工作组（ADQI）提出脓毒症相关性急性肾损伤（sepsis-associated acute kidney injury，SA-AKI）概念，明确其定义为脓毒症发病7天内出现的AKI，需同时符合Sepsis 3.0脓毒症标准与KDIGO 2012 AKI诊断标准。根据发病时间可进一步细分：脓毒症确诊后48小时内发生的AKI为早发SA-AKI，48小时至7天内发生的AKI归类为迟发SA-AKI。

脓毒症诱发急性肾损伤（sepsis-induced acute kidney injury，SI-AKI）是SA-AKI的重要亚型，特指脓毒症本身为肾脏组织损伤的核心驱动因素。

SI-AKI依据不同致病病理机制可划分为5种内表型（Endotype）：1型由免疫调节紊乱、炎症反应失衡、补体激活介导损伤；2型以肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）功能异常为关键驱动因素；3型以线粒体功能障碍、代谢重编程异常为主要发病机制；4型为微循环功能障碍介导肾损伤；5型为体循环（大循环）结构与功能异常参与致病。上述五种内表型最终均可造成肾小管、肾小球、足细胞损伤，结合组织耐受程度差异进一步分化出三类亚表型：亚表型1（对应KDIGO 1期）、亚表型2（对应KDIGO 2~3期）、亚表型3（对应KDIGO 2~3期）。临床实践中虽难以精准判定个体患者具体归属何种内表型，但所有分型均统一归属于SA-AKI疾病范畴。

连续性肾脏替代治疗（CRRT）属于RRT的主流类型，是目前救治脓毒症合并AKI患者的重要手段，临床应用需客观评估其治疗获益与潜在风险。

1. RRT的治疗作用

(1) 精准调控机体容量状态, 纠正液体超负荷。

(2) 调节电解质紊乱, 纠正酸碱失衡。

(3) 清除尿素氮、肌酐等代谢毒素。

(4) 过滤血液中炎症介质， 抑制炎症风暴。

也有研究提示其或可促进受损肾功能恢复，但该作用仍需进一步验证。

2. RRT的潜在并发症

RRT也存在一定的安全风险，其并发症主要包括：血流动力学不稳定、凝血功能障碍、血流感染、滤器膜生物不相容性诱发的炎症与氧化应激、低磷血症及营养物质流失等，这也是临床抉择RRT启动时机的重要考量因素。

3. RRT的治疗模式与国内应用现状

RRT主要分为间歇性血液透析（IHD）、连续性肾脏替代治疗（CRRT）、混合式透析三大类，其中CRRT包含连续性静脉-静脉血液滤过（CVVH）、连续性静脉-静脉血液透析（CVVHD）、连续性静脉-静脉血液透析滤过（CVVHDF）等多种模式。

我国不同科室CRRT应用模式存在明显差异：肾内科每日CRRT时长＜10小时的患者占比50%，20~24小时持续治疗者仅有3%；而ICU患者以长时程治疗为主，每日治疗10~20小时者占52%，20~24小时持续治疗者占32%，仅16%的患者每日治疗时长不足10小时，这与ICU患者多合并休克、需持续维持血流动力学稳定的临床特点密切相关。

针对脓毒症、脓毒性休克合并AKI患者的RRT启动时机，全球多项大型随机对照试验（RCT）及权威指南开展了深入探讨，目前主流观点与早期临床探索结论存在一定分歧。

AKIKI研究（2016年）：该研究纳入620例KDIGO 3期AKI患者，其中脓毒症患者占67%。早期组在确诊AKI 3期后6小时内启动RRT，延迟组仅在患者出现严重高钾血症、代谢性酸中毒、肺水肿、血尿素氮＞112 mg/dl、少尿超过72小时等透析指征时启动治疗。随访结果显示，两组患者60天病死率无显著差异（早期组48.5% vs 延迟组49.7%，P=0.79）。

脓毒性休克合并AKI专项研究（2018年）：研究纳入488例脓毒性休克合并RIFLE衰竭期AKI患者，早期组入组后12小时内启动RRT，延迟组推迟48小时启动，仅在肾功能无恢复或出现急诊透析指征时干预。结果显示，两组28天、90天、180天病死率均无显著差异（90天病死率：58% vs 54%，P=0.38）。延迟组中有38%的患者未接受RRT，其中70例因肾功能自行恢复免于透析治疗。

STARRT-AKI研究（2021年）：研究纳入KDIGO 2~3期AKI患者共计2927例，积极RRT组12小时内启动治疗，标准组待出现透析指征或AKI持续超72小时后干预。两组90天病死率相近（43.9% vs 43.7%），但积极RRT组存活患者中长期依赖RRT的比例（10.4%）显著高于标准组（6.0%）。

基于上述循证证据，2021年拯救脓毒症运动（SSC）指南给出明确建议：不推荐仅依据肌酐水平升高、少尿等指标，为脓毒症合并AKI患者常规启动早期RRT。原因在于早期置管会增加导管相关血流感染风险，同时结合医疗资源、治疗费用等综合因素，仅建议在患者出现尿毒症并发症、难治性酸中毒、难治性容量负荷过重、严重高钾血症等绝对透析指征时启动RRT。

尽管主流指南不推荐常规开展早期CRRT, 但针对脓毒性休克合并AKI这一特殊人群, 也有多项回顾性研究及本中心临床数据提示早期CRRT存在潜在治疗价值。

2021年发表的AKIKI2研究纳入278例KDIGO 3期AKI患者，其中脓毒性休克患者160例。随机分组后立即启动RRT为延迟组（137例），进一步延后治疗、直至患者出现高钾血症、代谢性酸中毒、肺水肿，或血尿素氮升至140 mg/dl以上才干预为更长延迟组（141例）（最终79%的患者使用了RRT）。多因素Cox回归分析提示，过度延迟RRT是患者60天死亡的独立危险因素，说明RRT启动过晚同样会损害患者预后。

2022年一项多中心回顾性研究选取合并左心功能不全、血流动力学不稳定的严重脓毒症/脓毒性休克患者，分为早期CRRT组（尚未发生AKI即启动治疗）与对照组（已确诊AKI后干预）。结果显示：早期组病死率(32.76%)远低于对照组(52.70%)；校正混杂因素后数据显示：早期CRRT是降低病死率的独立影响因素。

笔者团队开展的单中心研究纳入2019—2023年本院ICU收治的脓毒性休克合并KDIGO 3期AKI患者，按照RRT启动时机分为两组。早期CRRT组：确诊KDIGO 3期AKI后立即启动CRRT，此时患者尚未出现绝对透析指征。延迟CRRT组：待患者出现尿毒症并发症、严重高钾血症、代谢性酸中毒、肺水肿等绝对指征后再启动CRRT。结果显示：早期组28天病死率为40.0%，延迟组高达69.2%，差异具有统计学意义（P=0.018）。对28天存活患者单独分析，两组各项观察指标无明显差异，提示两组结局差异主要来源于死亡病例。多因素回归分析表明：年龄越大、APACHEⅡ评分越高，患者死亡风险越高；早期CRRT为保护性因素。

3. 早期CRRT潜在获益的作用机制

结合病理生理特点与临床数据，脓毒性休克合并AKI患者行早期CRRT的获益机制主要包括：①清除炎症介质：脓毒性休克伴随剧烈炎症风暴，各类炎症因子大量释放，不同滤器、血液吸附模式可有效截留IL-1、IL-6、TNF-α、内毒素等致病物质，阻断炎症级联反应；②容量与内环境调控：早期纠正液体失衡、电解质紊乱及酸碱中毒，减轻肾脏及全身脏器负荷；③清除代谢毒素：提前排出蓄积的肌酐、尿素氮等废物，减少毒素对肾脏及全身组织的持续损伤。

脓毒症相关性AKI是ICU内常见并发症，会大幅增加危重症患者的死亡风险，CRRT是临床治疗AKI的重要手段。目前全球多项大型RCT研究及权威指南不推荐对脓毒症合并AKI患者常规开展无指征早期CRRT，盲目早期干预不仅无法降低总体病死率，还会增加感染、长期透析依赖等并发症风险；但对于脓毒性休克合并AKI这一特殊高危人群，现有回顾性研究及单中心数据证实，在疾病早期、尚未出现严重透析并发症时启动CRRT，可有效降低28天病死率、缩短脏器支持时长，具备明确的潜在治疗价值。

现阶段，脓毒性休克合并AKI患者CRRT的最佳启动时机及作用机制仍未完全明确，未来还需开展更多大样本、前瞻性临床研究，进一步探索与验证，为临床精准施治提供更充分的循证依据。

作者介绍

周庆涛

北京大学第三医院危重医学科主任, 呼吸与危重症医学科副主任; 中国医师协会呼吸医师分会危重症医学专家委员会副主任委员, 中华医学会呼吸病学分会呼吸危重症学组委员, 中国老年学和老年医学学会老年呼吸与危重症医学分会常委, 中国研究型医院学会呼吸病学专业委员会常委, 中国医学装备协会呼吸病学装备专业委员会委员, 北京医学会重症医学分会委员; 长期从事呼吸与危重症医学的临床、教学和科研工作, 在呼吸系统常见病诊治和危重症救治方面积累了丰富经验; 围绕重症感染与脓毒症、急性呼吸窘迫综合、呼吸治疗等进行了深入研究。