脓毒症的个体化治疗

作者：潘盼

单位：解放军总医院呼吸与危重症学部

脓毒症的定义历经数十年的迭代更新，逐步趋近于疾病的本质病理生理特征。

1991年，美国胸科医师学会（ACCP）与危重症医学会（SCCM）联合召开共识会议，首次提出脓毒症是感染引发的全身炎症反应综合征（SIRS），并明确了SIRS的诊断标准、严重脓毒症及感染性休克的定义，为临床诊疗和研究提供了统一框架。

2001年，SCCM、ACCP、欧洲危重病医学会（ESICM）、美国胸科学会（ATS）与美国外科感染学会（SIS）联合召开会议，对脓毒症诊断标准进行修订，提出了由20余项临床症状与体征评估指标构成的诊断标准，即Sepsis 2.0。但该标准因结构过于复杂，且缺乏充分的研究基础与科学证据支撑，未能获得临床界的认可与推广应用。

2016年发布的Sepsis 3.0实现了定义的重大突破，将脓毒症重新定义为“由宿主对感染的反应失调引起的危及生命的器官功能障碍”。这一定义强调了脓毒症的核心病理机制为宿主对感染的反应失调而非单纯的炎症反应，以及脓毒症的关键特征是器官功能障碍，这也提示其病理机制更为复杂。

脓毒症的核心病理生理改变在于器官损伤，其机制远较单纯感染复杂。既往认为脓毒症是感染伴随的炎症反应，但实际上炎症反应与失调反应存在本质区别。脓毒症的发生发展涉及过度炎症、免疫功能受损、微血管损伤等多个层面的病理过程，这些病理过程相互交织，最终导致多器官功能障碍综合征（MODS）。脓毒症是宿主对感染的复杂、失调反应的结果，其特征不仅是炎症增加，还有免疫抑制。这种对感染的不恰当反应导致细胞功能障碍，最终导致器官衰竭。深入了解脓毒症相关器官衰竭的病理生理学，可能有助于优化患者管理，并为新疗法的开发提供有价值的靶点。

脓毒症的病理生理核心是免疫-炎症反应失衡，这一失衡状态在疾病不同阶段呈现出不同特征，对治疗策略的选择具有关键的指导意义。在疾病早期，病原体相关分子模式（PAMPs）如脂多糖（LPS）激活固有免疫系统，巨噬细胞、中性粒细胞等免疫细胞被激活，释放肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）等大量促炎细胞因子，引发炎症风暴，导致组织损伤和器官功能障碍，此阶段患者可能因过度炎症反应导致早期死亡。随着疾病进展，机体逐渐进入免疫抑制或免疫麻痹状态，表现为淋巴细胞数量减少、功能耗竭，抗原呈递细胞功能下降，免疫球蛋白水平降低，此时患者易发生二次感染或感染复发，导致晚期死亡。

数十项临床试验已证明，抑制免疫反应对脓毒症患者这一异质性群体并未产生总体获益。或许存在某个患者亚群从免疫抑制治疗中获益，而另一个以免疫抑制为主导免疫失调的亚群则未显疗效，甚至可能产生危害。

1997年发表的针对脓毒症的免疫调节治疗研究——重组人白细胞介素-1受体拮抗剂（rhIL-1ra）的Ⅲ期临床试验结果未能显示出对严重脓毒症患者整体死亡率的改善作用，使得这类治疗策略的有效性受到质疑。然而，一项时隔19年后开展的针对该研究的事后分析发现，5.6%的研究人群表现出巨噬细胞活化综合征特征（即同时伴有肝胆功能障碍/弥散性血管内凝血功能的脓毒症）。在这一亚组中，安慰剂治疗组患者的死亡率为65%，而rhIL-1ra治疗组死亡率仅为35%（P=0.0006）。这一发现提示，脓毒症患者的免疫状态存在显著的个体差异，基于免疫表型的个体化治疗是改善患者预后的关键。

另一类特殊人群是免疫抑制高危患者，他们在脓毒症发生后更易出现严重免疫抑制。研究发现，针对此类患者，刺激免疫功能恢复的治疗措施，例如免疫球蛋白输注、胸腺肽α1、IL-7等细胞因子治疗，可能有助于改善其免疫功能和临床预后，但仍需更多的临床研究证实。

1. 个体化免疫治疗

个体化免疫治疗的核心是基于患者的免疫状态进行精准干预，其实施依赖于系统的免疫监测和动态评估。解立新教授等组织编写的《脓毒症诊疗手册》中对免疫治疗提出了相应的推荐意见：

（1）免疫监测与治疗原则：①在Sepsis诊断后48小时内进行免疫监测, 并对免疫状态进行动态评估; ②根据患者的免疫状态, 决定是否为患者进行免疫调节治疗; ③动态监测外周血淋巴细胞计数、细胞因子、单核细胞人类白细胞抗原DR(mHLA-DR)来决定免疫调节治疗的终点。

（2）免疫抑制监测指标：①mHLA-DR：严重感染中毒症和感染中毒性休克患者的外周血mHLA-DR表达水平显著低于健康人群；②淋巴细胞减少：感染中毒症患者起病后2～7天外周血淋巴细胞数量持续下降，死亡风险明显增加；③免疫球蛋白减少: IgA、IgM、IgG量的减少可能是免疫抑制的潜在表现之一, 但其在感染中毒症患者免疫损伤评估中的价值尚未确定。

（3）免疫调节治疗时机：①推荐考虑mHLA-DR表达下降的感染中毒症患者开展免疫调节治疗（百分比＜60%或绝对计数＜15000 AB/C）；②推荐对外周血淋巴细胞计数减少的感染中毒症患者考虑免疫调节治疗（绝对计数＜1.1×10⁹）；③推荐对免疫抑制高危的患者（老年、恶性肿瘤、长期接受免疫抑制剂和类固醇治疗等）等感染中毒症患者考虑启动免疫调节治疗。

2. 个体化血流动力学治疗

血流动力学治疗是脓毒症尤其是感染性休克治疗的核心环节，其目标是改善组织灌注和氧供，维护器官功能。传统的早期目标导向治疗（EGDT）在多项大型临床试验（如ProCESS、ARISE、ProMISe试验）中未能显示出对脓毒症死亡率的改善作用，引发了对标准化血流动力学治疗策略的反思。

研究表明，患者的异质性、试验设计和干预措施的差异可能是导致这些阴性结果的重要原因，而个体化血流动力学治疗强调根据患者的具体病理生理状态制定治疗方案，为改善患者预后提供了新的思路。

个体化血流动力学治疗的核心原则是“以血流为核心，以组织灌注为目标”。治疗靶点应根据患者的病理生理状态确定，包括大循环指标[例如，心输出量（CO）、平均动脉压（MAP）、中心静脉压（CVP）]和微循环指标[例如，乳酸水平、中心静脉血氧饱和度（ScvO₂）、静脉-动脉二氧化碳分压差（Pv-aCO₂）、毛细血管再充盈时间]；治疗终点是实现组织灌注达标和氧供的优化。

液体复苏是血流动力学治疗的基础措施，个体化的液体复苏必须实现微循环和微循环的个体化，更要明确容量状态、容量反应与容量耐受的情况。

（1）复苏液体选择：根据患者的胶体渗透压、白蛋白水平、血管通透性等情况选择晶体液、胶体液或红细胞悬液，对于血管通透性增加、全身水肿明显的患者，补充胶体液可能更有利于改善循环和减轻水肿。

（2）评估患者的容量状态、容量反应性和容量耐受性：通过超声评估下腔静脉直径及变异率、心室舒张末期容积等指标，结合CVP、尿量等数据，判断患者是否存在容量不足；采用脉压变异度（PPV）/每搏量变异度（SVV）、液体负荷试验等方法，判断患者的容量反应性；评估左/右心室对容量负荷的耐受能力，避免过量补液导致肺水肿和心功能不全。

笔者团队开展的一项回顾性研究基于MIMIC Ⅲ数据库筛选脓毒症患者，基于DQN模型预测液体平衡情况，对比强化学习结果与实际结局，评估治疗策略对患者预后的影响。临床验证结果显示，模型预测脱水与实际脱水相符的亚组患者病死率明显低于其他亚组。因此，要实现脓毒症的个体化诊疗，我们首先需要分析患者的具体亚型，而这一分析过程同样需要结合患者最初的液体复苏情况综合判断。

作者介绍

潘盼

解放军总医院呼吸与危重症学部，副主任医师、副教授、硕士研究生导师；协和医院医学博士，解放军总医院博士后；中国研究型医院学会危重医学专业委员会青年委员，中国研究型医院学会微生物感染与转化专业委员会委员，中华医学会呼吸病学分会ECMO工作组委员；主持国家自然科学基金项目、国家科技部课题、全国博士后特别资助项目、军队后勤科研项目等国家、军队及省部级以上项目多个；发表学术论文50余篇，其中作为第一/通信作者发表SCI 30余篇、累积影响因子百余分，参编多部专家共识；获中华医学会青年科学家奖、北京市医学会青年托举人才计划、解放军总医院“3+1”创新青年英才培养；入选全军未来女科学家，享军队三类人才津贴。