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彭夏莹 四川省医学科学院·四川省人民医院呼吸与危重症医学科 发布于2026-03-31 浏览 1179
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作者：彭夏莹
单位：四川省医学科学院·四川省人民医院呼吸与危重症医学科
脓毒症是机体对于感染的失控反应所导致的危及生命的器官功能障碍，其中失控的免疫反应是疾病进展的关键驱动力。感染或组织损伤作为触发因素，会被机体免疫系统识别，病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs）激活固有免疫，引发早期炎症反应。
在炎症反应过程中，大量促炎因子释放，激活广泛的内皮细胞、补体系统和凝血系统，同时伴随神经、代谢、内分泌等多系统应激反应。根据宿主反应的程度，这些扰动可能是可控的或适当的，但也可能是失调的。当这些反应失控时，会导致循环和代谢障碍，进而引发多脏器功能障碍甚至衰竭。免疫细胞的大规模激活可导致一种称为巨噬细胞活化样综合征（MALS）的显著超炎症综合征，其特征为噬血细胞性淋巴组织细胞增生症的表现，包括高铁蛋白血症、全血细胞减少症、肝炎、高甘油三酯血症和嗜血细胞吞噬。在促炎反应的同时，反调节性抗炎机制也会被激活，这些机制旨在恢复免疫稳态并保护宿主免受附带损害。然而，这种免疫调节反应可能过度或持续存在，从而损害先天性和适应性免疫反应，阻碍修复机制。过度免疫调节可能导致严重免疫抑制状态，使患者无法清除初始感染，并增加其继发感染（常由机会性病原体引起）及病毒再活化的风险，形成“过度炎症-免疫抑制”的恶性循环。
脓毒症免疫学的核心特征是免疫失调，表现为过度激活与低反应性之间缺乏生理平衡，这也是免疫治疗的主要难点。其免疫学特点主要体现在以下两个方面：
（1）异质性：首先，脓毒症的免疫异质性受多种因素影响，包括病原（种类、载量、毒力）、患者个体特征（年龄、性别、感染部位、基因背景、合并症、营养状态）以及医疗干预措施等。其次，不同脓毒症患者的免疫表型多种多样，可表现为过度炎症反应、免疫抑制，或二者兼具。例如，社区获得性感染的青壮年患者常表现为强烈的炎症亢进，而血液科、肿瘤科患者及肝硬化患者则更易呈现免疫抑制状态。
精准评估患者免疫状态是实施个体化免疫治疗的前提，目前临床上常用的生物标志物可分为以下几类。
1. 常规临床实验检测项目
（1）血细胞分析：白细胞（WBC）、淋巴细胞（LYM）计数是评估免疫状态的基础指标，淋巴细胞减少常提示免疫抑制。
（2）炎症蛋白：C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）、铁蛋白是反映炎症程度的重要指标。近期研究显示，PCT与脓毒症中血管渗漏有着分子机制上的高度相关性；而高浓度铁蛋白作为巨噬细胞活化样综合征（MALS）的标志物，与不良预后相关。
2. 可溶性标志物
（1）促炎因子：白细胞介素（IL）-6、IL-8升高提示炎症激活。
（2）抗炎因子：IL-10、转化生长因子-β（TGF-β）升高提示免疫抑制倾向。
（3）补体系统：C5a、C3等补体成分激活提示炎症反应活跃。
（4）免疫检查点分子：PD-L1表达升高提示淋巴细胞耗竭，免疫抑制状态。
3. 细胞表型标志物
（1）单核细胞HLA-DR表达：是评估免疫抑制的关键指标，其表达下调常提示免疫抑制。
（2）粒细胞表面分子：CD16/CD10表达下降提示免疫功能受损。
（3）T细胞亚群：CD4＋CD25＋Foxp3＋调节性T细胞（T-reg）扩增、CD4＋T细胞免疫活性子集CD28＋减少提示免疫抑制。
（4）免疫检查点分子：PD-1表达升高与T细胞耗竭相关。
4. 功能测试与病原学监控
（1）离体细胞免疫功能评估（类似IGRA）可直接反映免疫细胞功能。
随着高通量组学技术和数据分析方法的发展，脓毒症个体免疫学特征分析日益精准。通过转录组学、蛋白组学、代谢组学、细胞组学等技术，结合病原学和临床表型数据，运用机器学习及人工智能方法，可实现以下目标：
（1）早期识别/诊断：如新加坡Goh等开发的SERA算法，基于结构化数据和非结构化临床记录，可实现脓毒症早期识别。
（2）病情严重程度分层：美国Seymour等通过无监督聚类算法（K-均值聚类），将脓毒症分为四种临床表型（α、β、γ、δ），为分层治疗提供依据。
（3）结局预测：通过分子亚型分析可预测患者预后。
（4）病原学鉴别：美国Mayhew等的神经网络分类器，基于29个预先选定的宿主mRNA，可鉴别急性细菌和病毒感染。
（5）抗生素合理使用：针对不同免疫状态患者，指导抗生素的合理使用，避免二次感染的发生。
（6）对免疫调节药物的反应，为精准用药提供参考。
表1所示为人工智能和机器学习在脓毒症免疫学评估中的应用，包括早期识别以及对脓毒症临床表型或分子亚型的探索。
表1 机器学习和人工智能在脓毒症免疫学评估中的应用
脓毒症免疫治疗的核心是针对患者免疫状态，精准选择治疗方案，包括调节过度炎症、促进免疫恢复、改善凝血与内皮功能障碍等。
（1）调节过度的炎症反应包括：①固有免疫反应：抗内毒素（2项研究显示对革兰阴性杆菌血症的死亡率有所改善，但其他研究均无积极结果），抗TNF（针对严重脓毒症目前无积极结果，但分层分析提示获益可能，存在争议），IL-11（单项研究，针对血小板减少症患者，炎症反应轻且死亡率更低），IL-1ra（早期无阳性结果，近期采用分型免疫治疗方案显示获益），TREM-1抑制剂（Ⅱ期研究展示出获益潜力，更多的研究验证中），TLR4α（临床研究未证实有效，有报道与乌司他丁联用改善28天死亡率）；②血液净化（现有研究纳入标准参差不齐，未确定获益，需要更多个体化治疗研究）；③凝血和内皮功能：活化蛋白C，抗凝血酶，可溶性血栓调节蛋白（对病死率改善有争议，亚组分析提示对高炎症/纤溶亢进患者可能获益，需更多个体化治疗研究）；④补体系统：补体C1抑制剂（单项研究有获益）, C5a（Ⅱ期研究展示出获益潜力，有待更多个体化治疗研究证实）；⑤皮质激素（进入指南推荐）；⑥其他多效性药物：硫胺素、维生素C、他汀类、大环内酯类（存在争议）。
（2）促进免疫恢复（免疫刺激）包括：①免疫刺激因子：INF-γ（对于免疫麻痹型患者展示出获益），G-CSF（目前无获益证据），GM-CSF（未展示获益，但有研究显示可改善呼吸功能），IL-7（对于免疫麻痹型/淋巴细胞减少的患者可能有获益）；②静脉免疫球蛋白（存在争议，倾向于获益，需要更多的个体化治疗研究）；③间充质干细胞（在粒细胞减少患者中展示出获益潜力）；④免疫检查点抑制剂（尚未证实）。
1. 抗炎治疗
1.1 糖皮质激素
2021年SCC指南、2024年Crit Care Med 杂志发表的针对脓毒症、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）和社区获得性肺炎（CAP）使用糖皮质激素的指南更新等均推荐脓毒性休克患者使用糖皮质激素。
（1）适用群体及用法：①脓毒性休克且需持续使用缩血管药物[NE/E≥0.25 μg/(kg·min)，至少4 h]，采用氢化可的松200 mg/d（持续输注或50 mg q6h），±氟氢可的松50 μg/d，疗程7天或至症状缓解；②重症社区获得性肺炎（SCAP）+强烈炎症反应（CRP＞150 mg/L），采用甲强龙0.5 mg/kg q12h×5 d；③合并ARDS；④重症社区获得性细菌性肺炎。上述2024年更新指南也对糖皮质激素的具体用法予以了详细推荐。
（2）临床证据：ADRENAL研究显示，氢化可的松可加快休克缓解速度，缩短机械通气持续时间，但28天和90天死亡率均无显著差异。APROCCHSS研究表明，氢化可的松联合氟氢可的松可降低脓毒性休克患者90天全因死亡率，无血管活性药使用天数更多。西班牙多中心RCT显示，甲强龙可降低CRP＞150 mg/L的SCAP患者治疗失败率。一项巴塞罗那和罗马的队列研究显示，糖皮质激素获益的人群包括SCAP诱发的脓毒性休克，或高炎症反应且需要有创机械通气的患者。
（3）不适用群体：VANISH研究的回顾性分析显示，SRS2表型（免疫相对正常表型，MHCII类抗原上调）的脓毒性休克患者，使用氢化可的松可能增加死亡率。另外一项机器学习的队列研究也表明，血清IFN-γ/IL-10比值低（＜0.95），预示着氢化可的松组患者生存率更高，而IFN-γ/IL-10比值高，则预示着安慰剂组患者生存率更高，此类患者并不能从糖皮质激素治疗中获益。
1.2 IL-1受体拮抗剂（Anakinra，阿那白滞素）
（1）研究群体：①脓毒性休克且血浆IL-1受体拮抗剂水平＞2071 pg/ml；②脓毒症合并多器官功能障碍综合征（MODS）/休克，具有巨噬细胞活化综合征（MAS）特征（肝胆功能障碍+DIC）；③脓毒症合并巨噬细胞活化样综合征（MALS，铁蛋白＞4420 ng/ml）。
（2）临床证据：2018年Crit Care Med 杂志发表的研究显示，IL-1受体拮抗剂可将脓毒性休克患者28天死亡率从45.4%降至34.3%。2016年Crit Care Med 杂志发表的二次分析显示，在MAS特征患者中IL-1受体拮抗剂治疗与28天生存率显著提高相关。2022年发表的PROVIDE研究将脓毒症分为三种免疫内型—免疫麻痹型，中间型，MALS，结果显示，IL-1受体拮抗剂并没有改善MALS患者7天和28天死亡率，但可以改善患者的SOFA评分。2025年JAMA杂志发表的ImmunoSep研究是一项前瞻性、多中心、干预性、随机、双盲、双模拟、安慰剂对照的临床试验，纳入CAP、HAP、VAP或原发性菌血症导致的成人脓毒症患者，进行免疫分型：MALS（铁蛋白＞4420 ng/ml），脓毒症诱导的免疫麻痹状态（SIP，铁蛋白≤4420 ng/ml且HLA-DR＜5000/cell），未分类免疫状态。对于MALS组使用阿那白滞素，对SIP组使用重组人干扰素-γ，两组患者28天和90天全因死亡率均无显著差异，但显著改善了脓毒症患者第9天、第15天器官功能障碍。
1.3 IL-6受体拮抗剂（Tocilizumab，托珠单抗）
（1）适用群体：重症COVID-19，吸入室内空气时血氧饱和度低于92%或接受氧疗且C反应蛋白水平≥75 mg/L。
（2）临床证据：包括RECOVERY试验在内的7项关于Tocilizumab治疗COVID-19的随机对照研究，28天死亡率更低，缓解效率更高，但需要注意继发二重感染风险增加。
1.4 体外血液净化治疗
（1）作用机制：清除免疫活性分子（IL-6、C5a等促炎介质）和细菌产物（LPS），常用多黏菌素B血液灌流。感染性休克且IL-6＞1000 ng/L，死亡风险可能增加。
（2）临床证据：EUPHAS研究显示，血液净化可改善血流动力学和器官功能障碍，降低28天死亡率；但EUPHRATES研究提示血液净化并未显著降低死亡率，也未改善器官衰竭情况。而针对EUPHRATES研究的回顾性分析显示，PT-INR＞1.4或乳酸＞3 mmol/L，多黏菌素B血液吸附与更高的28天生存率相关。
1.5 凝血与内皮功能障碍相关治疗
（1）活化蛋白C：一项回顾性队列研究显示严重脓毒症且肌钙蛋白升高的患者，可降低ICU死亡率；PROWESS-SHOCK研究显示活化蛋白C对脓毒症患者28天死亡率无改善。
（2）抗凝血酶：用于抗凝血酶活性极低的脓毒症患者，可降低住院死亡率。
（3）血栓调节蛋白：用于高纤维蛋白原/纤维蛋白降解产物和D-二聚体表型的患者，可降低死亡率。
2. 免疫刺激治疗
2.1 γ-干扰素（IFN-γ）
（1）研究群体及用法：①脓毒症且低mHLA-DR表达（＜30%）连续2天的患者，予100 μg/d（4～11天，至HLA-DR表达≥50%）；②脓毒症晚期（＞7天），免疫抑制（HLA-DR＜8000 mAb/cell）的患者，予100 μg×(3～5)天，或第2、4、7、9、11天给药；③免疫麻痹型（HLA-DR＜5000/cell，铁蛋白＜4420 ng/ml）。
（2）临床证据：1997年Nat Med杂志发表的一项研究显示，9例低mHLA-DR表达的脓毒症患者，采用IFN-γ治疗，恢复了mHLA-DR表达，增强了单核细胞分泌TNF的能力。2019年BMC Infect Dis 杂志发表的法国一项研究表明，15例患者经IFN-γ治疗，HLA-DR表达增加，IL-6、IL-10降低，SOFA评分改善。在上述提到的PROVIDE研究中，对于免疫麻痹组（占42.9%）采用重组IFN-γ治疗，对MALS组（占20.0%）采用IL-1受体拮抗剂治疗，免疫治疗组的7天存活率显著高于安慰剂组。在ImmunoSep研究中，对SIP组使用重组人干扰素-γ，显著改善了脓毒症患者第9天、第15天器官功能障碍，脓毒症诱导的免疫功能障碍（SIDF）逆转以及基础感染状态的缓解方面，精准免疫治疗组均显示出显著优势。
2.2 粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）
（1）研究群体及用法：脓毒症诱导的免疫抑制（HLA-DR＜8000 mAb/cell）连续2天；4 μg/(kg·d)×5天，之后8 μg/(kg·d)（HLA-DR＜15000 mAb/cell）或4 μg/(kg·d)（＞15000 mAb/cell），疗程3天。
（3）临床证据：2009年Am J Respir Crit Care Med 杂志发表的RCT显示，对于脓毒症相关的免疫抑制患者，GM-CSF治疗能够促进HLA-DR更快恢复。2015年PLoS One 杂志发表的RCT表明，对于免疫抑制术后入住ICU且HLA-DR＜10000 mAb/cell的患者，GM-CSF治疗可恢复HLA-DR表达，缩短感染持续时间。但2023年GRED研究（提前终止）显示，GM-CSF对预防脓毒症免疫抑制患者的ICU获得性感染无效。
2.3 IL-7
（1）研究群体：①严重脓毒性休克[E/NE≥0.25 μg/(kg·min)，持续至少6小时]继发免疫抑制（HLA-DR＜8000 mAb/cell）连续2天；②重症COVID-19合并严重淋巴细胞减少（淋巴细胞计数＜700/ul）。
（2）临床证据：2018年JCI Insight 杂志及2020年JAMA Netw Open 杂志发表的研究提示，IL-7可以促进HLA-DR表达恢复，提高淋巴细胞计数，增强抗原呈递细胞功能。
2.4 免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1/CTLA-4抑制剂，如纳武利尤单抗）
（1）研究群体：①脓毒症合并≥1项器官功能障碍且淋巴细胞计数≤1100/ul；②免疫抑制且患有侵袭性细菌和真菌感染（个案报道）。
（2）临床证据：2018年Intensive Care Med 杂志发表的一项随机研究显示，在脓毒症患者中，纳武利尤单抗给药未出现非预期安全性结果，亦未观察到任何“细胞因子风暴”相关表现。此外，个案报道其联合IFN-γ可能有效，但缺乏大规模RCT证据。
3. 免疫球蛋白与间充质干细胞
3.1 富含IgM的免疫球蛋白
（1）研究群体：①有创通气的SCAP（尤其CRP≥70 mg/dl，IgM≤0.8 g/L）；②脓毒性休克。
（2）临床证据：系统综述和荟萃分析及CIGMA研究显示，富含IgM的免疫球蛋白可以降低SCAP和脓毒性休克患者死亡率，缩短住院时间，降低APACHEⅡ评分。
3.2 间充质干细胞
（1）研究群体：中性粒细胞减少的脓毒症患者。
脓毒症免疫治疗的关键在于“评估-治疗-监测”的动态循环，具体实施原则如下：
1. 精准评估
（1）早期识别脓毒症，结合临床表型和生物标志物，明确病情严重程度。
（2）通过组学技术等方法，分析患者个体免疫学特征和免疫内型。
（3）预测患者对免疫调节药物的反应，筛选适宜治疗人群。
2. 个体化治疗
（1）针对病原体进行精准抗感染治疗，包括源头控制和及时、靶向的抗菌药物治疗。
（2）对过度炎症患者，选择抗炎治疗（糖皮质激素、IL-1受体拮抗剂、血液净化等）。
（3）对免疫抑制患者，采用免疫刺激治疗（IFN-γ、IL-7、富含IgM的免疫球蛋白等）。
（4）关注凝血与内皮功能障碍，针对性使用活化蛋白C、抗凝血酶、血栓调节蛋白等。
3. 动态监测
（1）持续监测病原持续状态及负荷，警惕二重感染和病毒再激活。
（2）动态评估免疫学特征变化，通过生物标志物（如HLA-DR、IL-6、淋巴细胞计数等）调整治疗方案。
（3）监测药物对免疫状态的影响，避免过度治疗或治疗不足。
脓毒症的免疫治疗已从传统的“一刀切”模式向精准化、个体化方向转变，其核心是基于患者的免疫状态、个体特征和疾病阶段，选择合适的治疗靶点和治疗方案。目前，糖皮质激素、IL-1受体拮抗剂、IFN-γ、IL-7等药物在特定人群中已显示出明确获益，但仍有诸多问题亟待解决，如免疫内型的精准划分、生物标志物的标准化检测、新型免疫治疗药物的研发等。未来，随着组学技术、人工智能和精准医学的不断发展，有望实现脓毒症免疫状态的实时监测和动态预测，进一步优化治疗策略，提高免疫治疗的有效性和安全性，最终改善脓毒症患者的预后。
作者介绍 彭夏莹 四川省医学科学院·四川省人民医院呼吸与危重症医学科，主治医师，医学博士；2014年毕业于四川大学华西临床医学院（八年制），2021年完成PCCM专科医师规范化培训；中国医师协会呼吸医师分会危重症医学工作委员会青年委员，四川省医学会呼吸病学专业委员会委员，四川省医师协会呼吸青年医师委员会委员，成都医师协会呼吸专业委员会青年委员会副主任委员；专业方向：重症感染与呼吸支持。 声明： 本文仅用于学术领域的理论探讨与专业交流，不涉及任何商业推广、产品宣传等非学术用途，亦不作为临床诊疗活动中最终决策的依据。临床实践需根据患者的具体情况选择适宜的处理措施。
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