VV-ECMO抗凝管理策略与实施

作者：刘凯雄

单位：福建医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科

在ECMO治疗中，血栓与出血的平衡是关键。而血栓与出血的风险主要与血流、血液、血管三方面因素有关。保持血流速度＞1.5 L/min，避免血流淤滞能够预防血栓；此外，基于血栓标志物的监测，采用合适的低强度抗凝方案，预防血栓的同时降低出血风险。

1. 凝血失衡的双重驱动因素

血栓形经典机制（“Virchow三联征”）核心包含三个条件：血液淤滞，血管壁损伤，血液高凝状态。接受ECMO支持患者的凝血功能障碍发生机制更为复杂，由疾病（不同病因学或病生状态）与ECMO设备共同作用：一方面，基础疾病（如脓毒症、新冠病毒感染）导致血管内皮损伤、持续缺血缺氧状态，感染释放内毒素、组织因子激活外源性凝血途径，引发血栓形成；另一方面，ECMO管路作为非生理性人工材料，与血液接触后即刻启动接触激活途径，通过剪切力损伤红细胞、消耗血小板，诱发补体激活与全身炎症反应。这种"双重激活"导致凝血因子异常、血小板功能紊乱，形成复杂的凝血失衡状态。

ECMO管路与血液接触的瞬间即出现血液成分激活与消耗：①红细胞：受机械力、补体激活影响被破坏，释放游离血红蛋白；②血小板：呈持续消耗状态，剪切力、湍流等直接加速其消耗，全身抗凝与凝血激活间接加剧其消耗，甚至会因剪切力暴露胶原、释放vWF而进一步消耗血小板；③白细胞：先快速减少，随后被激活，引发全身炎症反应与代偿性抗炎反应。理想的ECMO管路是不需要全身抗凝的材料，但目前尚无相关临床试验。

2024年PROTECMO研究结果显示：73.3%的患者使用普通肝素，5.3%的患者使用比伐卢定，1.4%的患者使用阿加曲班，0.9%的患者使用低分子肝素；活化部分凝血活酶时间（APTT）是最常用的监测指标（占86.1%），活化凝血时间（ACT）监测使用率是23.4%，抗凝血因子Xa监测使用率是14%。2018年N Engl J Med杂志发表的一项研究中，VV-ECMO抗凝方案为普通肝素调整至APTT目标值40～55 s，或抗凝血因子Xa活性0.2～0.3 IU/ml。

ECMO治疗中抗凝个体化的主要逻辑在于：机体凝血功能本身有“弹性”的自我调节功能，但不同ECMO类型、不同原发病的凝血特点差异极大。例如：ARDS患者用VV-ECMO时，因血管内皮损伤或联合CRRT呈高凝状态，肝素用量需偏高；而心肌梗死患者用VA-ECMO时，抗血小板药物的抗栓作用无法通过APTT、抗凝血因子Xa等常规指标监测。我们的应对思路需立足“全局观”：先明确原发病对应的凝血特点，再综合评估出血与血栓风险，制订适合患者的抗凝方案。

ECMO患者抗凝管理目前仍缺乏统一标准，抗凝方案选择存在差异，凝血功能监测方法也具有明显差异，与ECMO患者群体病情复杂、个体差异大的特点有关。理想的抗凝治疗需建立“个体化+标准化”的综合评估系统：既要结合患者原发病的凝血特点，全面权衡其出血与血栓并发症风险；也要动态掌握患者的凝血状态，灵活调整抗凝药物以减弱血小板及凝血系统的过度活化，同时综合运用APTT、抗凝血因子Xa、TEG等监测技术(需关注不同指标间的关联, 如APTT与抗凝血因子Xa、TEG与APTT的匹配性), 最终在"避免致命性血栓"与"防止出血"之间寻求平衡, 从而改善ECMO患者近期临床结局与远期预后。

2. 出血与血栓的临床风险特征

2022年Intensive Care Med杂志发表了一项基于ELSO注册数据的VV-ECMO出血和血栓并发症分析，研究纳入了7579例VV-ECMO患者，40.2%的患者发生过至少1次出血/血栓事件，其中血栓事件占54.9%、出血事件占45.1%。出血以置管部位（15.5%）、手术部位（9.6%）为主；血栓以回路血栓（31.8%）、氧合器/泵故障（12.7%）居多，缺血性卒中占1.9%。与死亡率最相关的是缺血性脑卒中和内科出血（颅内、肺、胃肠道出血）；血栓的危险因素包括体重超重、多部位插管、ECMO前停搏、ECMO启动时PaCO2较高等，出血的危险因素包括急性肾损伤、ECMO前血管升压药使用等。

2024年Am J Respir Crit Care Med杂志发表的PROTECMO研究显示，342例（52.5%）患者发生出血，最常见部位为置管处出血。出血风险随ECMO支持时间延长而逐渐增加，呼吸道鼻腔等部位易出现与支持时间相关的出血。出血会显著增加ICU病死率。肝素是ECMO最常用的抗凝剂，APTT是主要监测指标（目标值在40～60 s），但肝素剂量与APTT的关联性较低，且治疗中抗凝剂量、监测方案需动态调整。

2022年Crit Care Med 杂志发表的ELSO注册分析显示：置管、手术部位和压迫部位区出血在VA-ECMO患者中发生率较高，而胃肠道出血、肺出血和脑出血则较多发生在V-V ECMO治疗。2022年Intensive Care Med 杂志发表的一项ECMO SARS注册数据库的队列研究分析接受ECMO治疗的620例重症COVID-19患者（568例VV-ECMO、52例VA-ECMO）的出血和血栓事件特征，单纯出血患者占29%（181例）、单纯发生血栓患者占16%（100例），同时合并出血与血栓事件患者占20%（125例），35%的患者未发生出血与血栓事件。

2024年Am J Respir Crit Care Med 杂志发表的研究发现：出血事件与ICU死亡率升高显著相关（OR=1.68，95%CI 1.31~2.16）。2022年Intensive Care Med 杂志发表的基于ELSO注册数据的分析则显示：出血患者的病死率高于血栓患者，出血严重程度存在差异，其中外科置管部位出血的严重程度相对较轻。另有研究证实，出血事件会延长ECMO支持时间。

一项关于接受ECMO治疗的COVID-19患者的研究显示，出血导致的病死率高达71.3%，其中颅内出血（93.9%）、腹膜后出血（82.5%）、消化道出血（80%）、肺出血（76.8%）的病死率尤高。因此对于VV-ECMO支持的COVID-19患者，需高度警惕出血风险。相较于非COVID-19患者，COVID-19患者一旦发生颅内出血，病死率更高。

对于接受ECMO支持的患者，需重点关注出血高危人群，并尽早识别出血相关危险因素：①宿主因素：包括高龄、低体重指数、高血压以及既往接受过抗栓治疗的患者；②基础疾病与合并治疗因素：包括脓毒症、COVID-19、心脏术后状态、同时接受CRRT治疗、急性肾损伤（AKI）、使用血管升压药；③ECMO相关临床指标因素：APTT延长、血红蛋白下降、血小板减少、ECMO支持时间长、纤维蛋白原降低、酸碱失衡（低pH）等。

关于抗凝监测指标，目前存在几个问题：①抗凝目标范围不明确，即使已有相关指南提供参考范围；②并非所有ECMO中心都具备检测ACT、抗凝血因子Xa的条件；③最大的痛点与难点在于，出血事件、血栓事件和抗凝方案及目标范围之间的关系尚不明确。2021 ELSO成人与儿童抗凝指南中监测指标及其目标范围如表1所示，APTT抗凝推荐目标仍缺乏充分的RCT验证，抗凝血因子Xa的目标范围也只是源于既往VTE研究的类推。临床中常用抗凝监测方法见表2。

表1  ELSO指南中ECMO期间抗凝目标

表2  常用抗凝监测方法

2018年中国《成人体外膜氧合循环辅助专家共识》建议，肝素是ECMO辅助期间最常用的抗凝剂，应持续泵入，维持适当的ACT水平，并结合APTT、抗凝血因子Xa水平、凝血功能测定结果以及患者病情等综合判断所需的抗凝强度。在血栓栓塞风险与出血并发症之间找到合适的平衡点。ECMO循环辅助期间，建议维持血小板＞50×109/L，必要时输入血小板。APTT延长和抗凝血因子Xa水平升高均可导致出血事件增加，因此在ECMO治疗期间要密切关注相关指标的变化。

1. ACT

ACT是ECMO中最传统且常用的抗凝监测指标，支持床旁检测，其水平与肝素浓度呈非线性相关，并且受多种因素影响（如温度、血液稀释、激活剂、其他药物等）。相比于绝对值，其变化趋势的临床意义更重要。不同监测设备、试剂会导致结果差异大。因内在变异性较高，每4~6小时检测一次并不安全，且抽血频繁。

ACT异常的常见原因分为两类：①ACT缩短：可能与抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）水平不足、尿量增加、肝素效价不足、血制品输入、抗凝不足、高凝有关；②ACT过度延长：可能源于肝素污染、血液稀释、低温、DIC、肝素诱导的血小板减少症（HIT）、感染、过度抗凝。

2. APTT

APTT是临床常用的抗凝监测指标，可用于肝素、直接凝血酶抑制剂（DTI）的疗效监测，在病情稳定期也可作为单独监测指标。其监测中位时间约为60 s，当APTT达到基线1.5～2倍时，与肝素浓度0.～0.4 IU/ml具有良好的相关性。

值得注意的是，APTT异常不应仅被简单归为凝血功能障碍，其变化甚至可能是疾病进展的标志——因其值受多种因素影响，存在"同病异制""异病同制"的特点：例如不同病因(如遗传性血友病、维生素K缺乏、肝病等)可能通过凝血因子合成障碍、消耗增加、活性抑制等不同机制, 最终均表现为APTT延长; 而同一机制也可能对应不同疾病。在临床应用中需结合患者基础疾病与动态监测指标综合判断。

3. 抗凝血因子Xa

抗凝血因子Xa是ECMO凝血功能监测的重要指标，在多项指南中均被推荐。其受影响因素较少、易于标准化，特异性优于APTT，能可靠反映体内普通肝素或低分子肝素的抗凝活性（其影响因素仅涉及肝素与抗凝血酶）。根据ACCP指南，抗凝血因子Xa是肝素使用的监测标准。若采用APTT法调整肝素剂量，需维持APTT延长至与“抗凝血因子Xa活性0.3～0.7 IU/ml对应的肝素水平”相当的范围。研究表明以抗凝血因子Xa为核心的监测策略，可减少血制品使用，降低出血并发症风险，同时延长ECMO环路的使用寿命。

需要注意的是：抗凝血因子Xa与APTT的结果不一致率较高，这种差异可能与华法林使用、凝血因子（如XⅡ因子、V因子）异常等因素有关。临床实践不建议单独弃用APTT，更推荐联合APTT、ACT、抗凝血因子Xa、AT-Ⅲ及血栓弹力图（TEG）等指标，并结合出血和血栓事件动态调整抗凝方案，以优化ECMO患者的抗凝管理。

4. TEG

TEG综合反映凝血因子、纤维蛋白原及血小板聚集的功能状态，以及凝血过程的速度、凝块硬度与稳定性，其多维度参数能帮助临床判断凝血启动效率及血凝块稳定性。目前TEG尚无公认的统一参考阈值。2018年Ann Intensive Care 杂志发表的研究显示：采用TEG监测的患者，APTT更短、抗凝血因子Xa水平更低，致死性出血事件发生率显著下降，且血栓事件未增加，新鲜冰冻血浆、红细胞、血小板的输注量也未增加。

目前关于TEG的临床价值研究结论存在分歧。支持性研究认为，TEG可用于指导体外循环的抗凝与输血策略，且能通过评估血小板功能预测出血风险。而质疑性研究则指出，TEG指导普通肝素抗凝易导致肝素暴露过度，增加出血并发症。APTT为基线1.5～2倍范围时，TEG结果准确性明显下降。

5. D-二聚体

D-二聚体可用于指导低强度抗凝管理，其体内半衰期为7～8 h，是血栓形成的直接标志物。D-二聚体水平升高提示体内已形成交联纤维蛋白，反映血栓相关的凝血激活状态。单次D-二聚体检测的参考意义有限，需动态监测，通过持续追踪其变化，可有效评估血栓风险，并为抗凝药物调整提供依据。一般建议监测频率为每日1次。目前尚无单一手段可以准确全面反映肝素抗凝状态，临床中需依赖多种监测手段的联合应用。

1. 普通肝素

作为VV-ECMO抗凝的一线药物，肝素通过结合AT-Ⅲ增强抗凝活性，起效快且可被鱼精蛋白中和，其可使抗凝血酶活性增强近2000倍。肝素使用中需关注AT-Ⅲ活性，若AT-Ⅲ＜50%，肝素抗凝效果减弱；AT-Ⅲ＜30%则会出现肝素抵抗。

ECMO治疗中肝素剂量调整需关注相关影响因素。需要增加肝素用量的情况包括：输注血小板或凝血产品、尿量增加、肝素抵抗（如DIC、多次肝素治疗）、抗凝血酶缺乏（如危重新生儿、肝功能异常、黏液瘤）的情况。需减少肝素用量（或停用）的情况：肾衰竭、HIT（需停用肝素）、长时间辅助治疗伴抗凝血酶缺乏及存在明显出血。

肝素应用注意事项：①AT-Ⅲ监测：肝素-AT-Ⅲ-凝血酶复合物形成后肝素解离、AT-Ⅲ-凝血酶复合物被单核巨噬细胞系统清除。监测AT-Ⅲ水平有助于避免盲目增加肝素剂量。②使用时间监测：大分子肝素会快速降解并产生低分子肝素，而低分子肝素在血液中停留时间较长，持续给药易蓄积，可能增加出血风险，因此需监测用药时长。③剂量监测：肝素抗凝活性半衰期与给药剂有相关，静脉注射100、400、800 U/kg时，抗凝活性半衰期分别为1、2.5、5 h，需根据剂量调整监测策略。⑤基于基础疾病的个体化调整：不同基础疾病患者的肝素代谢存在差异：肺栓塞患者的肝素半衰期缩短，肾功能不全患者的肝素半衰期延长。

肝素的初始剂量：插管时给予40～125 U/kg，维持起始剂量为8～10（7.5～20）U/(kg·h）。不同指标准确性依次为抗凝血因子Xa、APTT和ACT；对于婴幼儿、慢性肝病等基础凝血功能异常患者，准确性依次为APTT/TEG、ACT、抗凝血因子Xa。

2. 萘莫司他

萘莫司他是一种可逆性胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶抑制剂，其抗凝机制不依赖AT-Ⅲ，可抑制凝血酶及α2-巨球蛋白结合的胰蛋白酶；抑制凝血因子（XIIa、Xa、VIIa）、激肽释放酶、纤溶酶等，兼具抑制补体蛋白分解酶、前列腺素H2合成酶A2的作用，此外还可抑制血小板凝集、抗凝、减轻炎症反应等。萘莫司他较肝素出血发生率低，而血栓事件未增加。萘莫司他可用于具有出血高风险的 ECMO患者。

3. 阿加曲班

2021年Crit Care 杂志发表了一项关于阿加曲班与普通肝素用于非HIT患者VV-ECMO抗凝的倾向评分匹配研究，结果显示：阿加曲班组与普通肝素组的血栓、出血事件发生率相似，其抗凝效果不劣于普通肝素，且对血小板的影响更小，血小板输注量低。尽管阿加曲班费用高，但如纳入HIT治疗相关费用，两组整体治疗成本相近。两组在ECMO支持时长、住院出院成功率、技术并发症（如氧合器血栓、管路血栓）等方面均无显著差异。

1. 抗凝强度

2023年Intensive Care Medicine Experimental 杂志发表的一项为期3年的回顾性多中心研究表明，低强度抗凝组与高强度抗凝组在血栓事件及类型方面无显著差异，但高强度抗凝组的膜肺更换率更低（41.9% vs 60.4%），ICH发生率更高，其死亡率增加主要归因于致死性ICH，而感染性休克、难治性ARDS等其他死亡原因的发生率两组相近。

2019年的一项随机对照，非盲研究结果显示，治疗剂量抗凝组和低剂量肝素组ECMO、机械通气时间、住院ICU时间、ICU病死率和住院病死率均无显著差别，出血和血栓发生率及类型亦无差别。2015年Intensive Care Med 杂志发表的一项研究根据ACT分为180～220 s组和140～160 s组，结果显示ACT 180～220 s组的红细胞、血小板输注量显著更多；但两组在血栓事件、氧合器更换率、住院死亡率、ECMO撤机成功率方面无显著差异。

2. 无肝素抗凝

绝对适应证：①HIT抗体阳性；②活动性颅内出血；③术后24 h内心脏手术。相对适应证：①血小板<50×109/L；②TEG MA<35 mm；③纤溶亢进期DIC。

2021年ASAIO Journal 发表的一篇纳入443篇文献、201例创伤及出血患者的的系统综述显示，无抗凝ECMO的平均时长为4.75天；ECMO回路血栓发生率为13.4%，患者自身血栓发生率为9.5%；任何出血的发生率为32.8%，严重出血发生率为27.9%（56例）。无肝素抗凝ECMO在创伤、出血高风险患者中虽可短期应用，但仍存在一定的血栓与出血风险，临床需严格把控使用指征并加强监测。

3. 肝素诱导的血小板减少症（HIT）

HIT分为两种类型：Ⅰ型为非免疫反应，血小板减少可自行恢复；Ⅱ型为免疫综合征，由抗体-肝素-PF4复合物介导，按严重程度又分为轻型（血小板减少较轻、出血影响小）与危重型（输注血小板后3～5 d数量显著下降，伴栓塞、出血）。其诊断金标准是PF4抗体形成，同时伴随血小板计数下降。通过血小板下降程度、肝素应用时间、新发血栓、其他血小板下降病因等进行评分：0～3分为低度可疑，4～5分为中度可疑，6～8分为高度可疑。

治疗方面，需停用肝素，更换抗凝剂（如阿加曲班等直接凝血酶抑制剂）。需注意ECMO常用耗材多为肝素涂层，可能增加HIT风险。轻型HIT预后相对较好，危重型死亡率高。HIT抗体与血栓事件发生率增加相关。

ECMO期间血小板会持续消耗、数量下降，同时需警惕感染、免疫、药物、血栓等因素导致的血小板减少。血小板计数＞50×109/L是维持基础凝血功能的关键，因此ECMO治疗均需进行HIT评分或抗体检测。

ECMO抗凝管理并非简单遵循指南目标值，而是需要精细化、个体化的策略，需结合患者年龄、原发病、基础病及合并症进行动态调整，同时通过多指标联合监测并结合病情变化解读结果，以最大程度减少出血与血栓事件的发生。ECMO患者出血事件发生率较高，会直接增加死亡率、延长住院时间。部分特定人群可采用无肝素ECMO方案，同时需警惕HIT的发生，及时识别并干预以降低其不良结局风险。总体而言，ECMO抗凝的核心目标是在平衡出血与血栓风险的基础上，通过精准、个体化的管理改善患者预后。

作者介绍

刘凯雄

福建医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科, 医学博士, 副主任医师、副教授, 硕士生导师; 福建省高层次人才, 福建省医学会呼吸分会重症学组副组长, 福建省医师协会呼吸分会委员(第一届), 中国医师协会呼吸医师分会危重症医学专家委员会青年委员; 担任Frontiers in Pharmacology和《临床与病理杂志》编委; 第一作者和通讯作者发表SCI 15篇; 参与中国社区获得性肺炎、急性气管-支气管炎基层指南、继发性气道消化道瘘等多项国内指南与专家共识制定; 参编《Diet and Nutrition in Critical Care》《急性呼吸窘迫综合征进展》等专著6部；参译《ECMO成人的体外生命支持》等译著8本；主持与参与国家级及省级课题多项。