VV-ECMO的抗凝管理：高目标抗凝

彭稳中中南大学湘雅医院发布于2024-06-26 浏览 1546 收藏

作者：彭稳中

单位：中南大学湘雅医院呼吸与危重症医学科

一、VV-ECMO患者抗凝治疗现状

体外膜肺氧合（ECMO）患者血液和非生物ECMO回路元件之间的界面接触通常导致凝血通路激活，凝血因子和抗凝因子消耗，使患者血栓形成和出血的风险增加。所以ECMO患者常规需要抗凝，而抗凝的理想目标也很明确，即：体内不出血，体外不凝血。VV-ECMO期间的出血和血栓事件非常常见，且可能致死。

目前国内外指南共识对于抗凝目标没有统一推荐。在2021年体外生命支持组织(Extracorporeal Life Support Organization, ELSO)抗凝指南中，需要合理解释活化凝血时间（ACT）的值，而不是确定一个具体的值，可能更有助于临床；治疗后活化部分凝血活酶时间（APTT）达到患者治疗前的1.5～2.5倍；APTT 60～90 s，抗凝血因子Xa 0.3～0.7 IU/ml，肝素剂量可不变。2018年发布的《成人体外膜氧合循环辅助专家共识》中提到EOLIA研究中大多数患者APTT维持于40～55 s，ACT维持于180～220 s，抗凝血因子Xa维持于0.3～0.7 IU/ml。

文献提及的高目标抗凝是指APTT＞60 s，ACT 140～180 s。也有学者认为ACT在180～220 s也可以是高目标抗凝，APTT 40～55 s为低目标抗凝。因此，目前关于高目标抗凝并没有确切的结论。

二、抗凝不足是普遍现象且危害大

ECMO支持及过程中，血栓事件高发，抗凝不足现象被低估，其危害较大。

2022年发表的一项研究纳入ELSO登记数据库中2010—2017年接受VV-ECMO支持的11880例成人患者，排除ECMO前即有出血和血栓事件的患者，最终对7579例患者进行分析：4535例患者无出血和血栓事件，1127例患者只有出血事件，1270例患者只有血栓事件，647例患者既有出血事件也有血栓事件。血栓事件占比达到54.9%，高于出血事件占比（45.1%）。常见的血栓事件包括管路内血栓形成（最常见）、缺血性脑卒中、溶血（血栓导致）、氧合器/泵衰竭（血栓导致，需要更换管路系统或膜肺系统）。分析各组患者死亡率，缺血性脑卒中患者死亡风险显著增加，溶血和膜肺衰竭/泵衰竭也在一定程度上增加了患者的死亡率；无出血和血栓事件组死亡率为30.6%，血栓形成组死亡率为36.1%，出血组死亡率为46.1%，出血血栓均有组为43.7%（P<0.001）。

ELSO报告中，VV-ECMO患者管路血栓发生率为22.1%，13.4%为氧合器血栓形成；接受VV-ECMO治疗的患者，有3%的患者报告了动脉血栓事件。在儿童VV-ECMO患者中同样也有血栓事件的发生。一项涉及8个中心514例19岁以下的儿科ECMO病例研究中, 37.5%的患者发生血栓事件, 其中31%需要更换套管组件。

除了我们临床上发现的血栓事件，还有一些没有发现的血栓事件结论从尸检报告中得到，Reed等研究对78例成人ECMO死亡的尸检分析表明，临床未识别的静脉血栓栓塞（VTE）和全身血栓栓塞事件的发生率高达32%；在29例体外生命支持（ECLS）儿童的尸检系列中，血栓形成和出血很常见，在86%的患者中观察到一种或两种，这表明ECMO中血栓事件的发生率可能被低估了。

一项病例回顾研究纳入13例接受VV-ECMO的CIVID-19患者，静脉血栓事件发生率为100%，主要发生在导管相关静脉，包括股静脉9例、颈内静脉6例、下腔静脉8例、上腔静脉1例，此外还有3例患者发生肺栓塞。这些患者抗凝目标APTT达到正常值的1.91倍。一项Meta分析结果提示接受VV-ECMO治疗的COVID-19患者血栓事件发生率显著升高，其中肺栓塞发生率显著高于非COVID-19患者。还有一部分患者出现缺血性脑卒中。

另有研究比较了COVID-19与其他病毒性肺炎患者接受VV-ECMO治疗后血栓、出血等并发症的发生情况。结果发现：COVID-19患者肺栓塞发生率可以达到69.8%，显著高于其他病毒性肺炎患者（24.5%）。这也从侧面证实在ECMO支持患者中血栓是高发事件。因COVID-19接受ECMO治疗的患者数据分析显示，三组VV-ECMO比例分别为94%、93%、95%，三组均有不同比例的患者出现中枢神经系统梗死、溶血、泵衰竭、氧合器衰竭以及需要更换管路。

一项多中心观察性研究探讨出血、血栓事件对接受VV-ECMO支持的COVID-19患者180天内死亡率的影响，在分析的152例患者中共发生96例血栓事件。其中68例为静脉血栓，13例为动脉血栓，15例为管路相关血栓，发生时间主要在接受ECMO前5～7天。针对这些患者的危险因素分析发现，肺栓塞的发生会增加VV-ECMO患者的死亡率。2015年发表的一项研究表明，24 h游离血红蛋白明显增加提示溶血事件的发生，出现溶血事件的患者生存率显著低于没有出现溶血事件的患者。所以，泵血栓事件导致溶血可以增加患者死亡率。

综上，在VV-ECMO患者中，血栓事件发生率高；因COVID-19需接受VV-ECMO支持者，血栓事件发生率更高；主要血栓事件包括管路、膜肺血栓，深静脉血栓及肺栓塞，缺血性脑卒中等；血栓事件的后果是膜肺及管路更换、患者死亡率增加。

三、高目标抗凝不一定意味高出血风险

血栓事件高发，抗凝不足，缘于：①初始抗凝不足；②发生出血事件后未能及时恢复抗凝。出血的危险因素众多，出血不一定与高目标抗凝及高剂量肝素相关！

VV-ECMO患者颅内出血的危险因素涉及患者相关因素、疾病相关因素和ECMO相关因素（表1，图1）。在众多危险因素中，抗凝药物仅仅是其中一小部分，不能将其作为导致出血的唯一因素。

表1 VV-ECMO患者颅内出血的危险因素

图1 危险因素导致出血的机制

ECMO患者高抗凝/高剂量肝素不一定与出血具有强相关性。中日医院一项回顾性研究纳入77例因严重呼吸衰竭接受VV-ECMO患者，其中11例出现脑出血，66例无脑出血。分析导致患者脑出血的危险因素：脑出血组APTT峰值低于无脑卒出血组（79 s vs 107.5 s，P=0.054），最大肝素剂量也无明显差异[12.6 U/（kg·h） vs 13.5 U/（kg·h），P=0.878]。该研究结论认为糖尿病与低纤维蛋白原血症是颅内出血的危险因素，与抗凝药物的相关性不大。

一项纳入27例患者的回顾性研究提示：高APTT并不一定与高出血风险相关。国际标准化比值（INR）和凝血酶原时间（PT）预测ECMO相关出血并发症的敏感性分别为71%和72%，特异性分别为94%和90%。Flinspach等研究探讨了COVID-19所致ARDS患者接受VV-ECMO轻微出血和大出血与输血需求和可能的影响，结果表明出血情况与APTT无明显相关性。

一项纳入17项研究的Meta分析探讨了APTT高低与出血的相关性，在纳入的17项研究中，有10项研究结论为APTT升高与出血事件无明显相关；超过60 s的APTT可能与颅内风险风险增加相关，但并没有统计学意义。该Meta分析的结论提示APTT阈值与出血事件并无强相关性。

高目标抗凝，减少血栓事件，不一定增加出血风险！

2020年Crit Care 杂志发表了一项回顾性研究探讨高目标抗凝与低目标抗凝对氧合器更换、出血、血栓事件的影响。研究对比了两家研究中心，一家研究中心采用高目标抗凝策略，目标ACT为140～180 s，另一研究中心采用低目标抗凝策略，目标APTT为35～40 s。结果显示：与低剂量肝素组相比，高剂量肝素组患者更年轻，BMI更低，肾功能异常及脓毒症发生率更低，RESP评分及氧合指数更高。高剂量肝素组13例患者累计更换14次膜肺，低剂量肝素组32例患者累计更换48次膜肺。高剂量肝素组与低剂量肝素组15天无需更换膜肺比率分别为73%和55%。所以，将抗凝目标设定得高一些，可以降低膜肺更换率。该研究分析发现，肝素剂量低是更换氧合器的危险因素。高剂量肝素组与低剂量肝素组相比，出血风险并不增加，血栓事件显著减少。

综上，VV-ECMO患者发生出血的因素众多，抗凝药物的使用仅是原因之一。ECMO出血不一定与高目标抗凝有关；高目标抗凝不一定增加出血风险，高剂量抗凝可以减少血栓事件。

四、小结

ECMO患者抗凝是非常重要的管理环节，抗凝的两端——血栓和出血，都是临床医生需要考虑的问题。关于抗凝目前仍没有定论，影响危重患者凝血功能的因素非常多，监测指标也没有统一的“金标准”，也没有一个指标可以反映患者体内真实的凝血情况，而且患者使用的药物也会影响凝血功能。为了更好地管理ECMO患者，应充分评估病情及出血危险因素，优化初始抗凝策略，合理安排凝血指标监测，优化成分输血，重视出血的局部处理。我们期待未来能有更好的监测指标帮助临床医生明确出血和血栓情况，也期待有更好的药物能够优化患者的抗凝治疗。

参考文献

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作者介绍

彭稳中

中南大学湘雅医院呼吸与危重症医学科，副主任医师，博士。湖南省医学会呼吸病学专委会秘书兼青年委员，湖南省健康管理学会呼吸慢病健康管理专委会委员；主持湖南省自然科学基金1项，省卫健委课题1项。主攻方向：呼吸危重症的诊治，ECMO患者全程管理。

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