ECMO患者镇静镇痛策略

作者：赵志刚

一、ECMO镇静镇痛的必要性

重症患者对氧气的需求较高，但其生理功能无法满足这一需求，氧供与氧耗严重不匹配，此类患者往往存在血流动力学紊乱，心肺状态不稳定。此外，ECMO管路留置、气管插管等各种有创操作势必为患者带来疼痛，而且外界因素刺激也会导致患者出现焦虑、躁动、谵妄、睡眠障碍等问题，因此，ECMO患者镇痛镇静非常必要。

二、病例实战

感染指标：WBC 4.9×109/L，NEU 4.37×109/L，NEU% 89.1%，LYM 0.39×109/L，LYM% 8.0%，Hb 102 g/L，PLT 384×109/L，CRP 117.44 mg/L，PCT 54.82 ng/ml。

肝功能：谷丙转氨酶63.2 U/L，谷草转氨酶59.1 U/L，总胆红素16.45 μmol/L，直接胆红素12.6 μmol/L。

心肌酶：肌钙蛋白I 158.3 ng/ml，肌红蛋白71.1 ng/ml，肌酸激酶40 U/L，肌酸激酶同工酶1 U/L，Pro-BNP 1360 pg/ml。

凝血功能：凝血酶原时间18.6 s，PT活动度45.4%，国际标准化比值1.65，活化部分凝血活酶时间44 s，凝血酶时间15.8 s，纤维蛋白原5.44 g/L，D-二聚体测定4.21 μg/ml，纤维蛋白原降解产物 17.39 μg/ml。

淋巴细胞：淋巴细胞 674/μl，白介素12P70 5.15 pg/ml，CD4+T淋巴细胞344/μl，CD8+T淋巴细胞217/μl。

阴性结果：肾功能，甲/乙流抗原，ANA+ENA，ANCA，G试验、GM试验，肿瘤标志物，血培养。

心脏超声：射血分数41%，每搏量62 ml，左室壁运动减低，左室收缩功能减低。

重症肺炎，急性呼吸窘迫综合征（ARDS），脓毒症，脓毒性休克，脓毒性心肌病，肝功能异常，高血压。

在实施镇静镇痛之前首先需要充分评估，尽量做到“无监测，勿镇静”。

镇静镇痛的评估方法分为主观和客观方法。客观方法主要为监测脑电双频指数（BIS）。这种方法在神经外科和麻醉科使用比较普遍。对于呼吸危重症患者，临床更多采用简单实用的评估量表，包括：①数字疼痛评分（NRS）：分值范围0～10，0代表不痛，10代表疼痛难忍，由患者选择数字描述疼痛程度；②行为疼痛量表（BPS）：通过患者的面部表情、上肢运动、机械通气顺应性判断疼痛程度；③重症监护疼痛观察量表（CPOT）：通过患者的面部表情、动作、肌张力、发声/机械通气顺应性判断疼痛程度；④躁动镇静评分：包括Richmond躁动-镇静评分（RASS）和镇静-躁动评分（SAS）。

• 上机阶段，要充分镇静、镇痛，便于操作。
• ECMO初期，要充分镇静、镇痛，维持呼吸和血流动力学稳定。
• ECMO维持阶段，要适度镇静、镇痛，保留自主呼吸，为撤机做准备。
• 撤机之前，要减少甚至停用镇痛镇静药物，应减轻药物对机体的影响。

早期提出的eCASH理论对于ECMO患者依然适用。该理论强调以患者为核心，强调早期、舒适、简化并改进以患者为中心的护理；强调镇痛是起点，阿片类药物是镇痛的核心；强调减少不必要的过度镇静。

在ECMO支持过程中，我们也需要考虑影响药物浓度的因素，包括：①ECMO管路，例如膜式氧合器和聚氯乙烯管（PVC）管；②药物理化特性，包括亲脂性，蛋白结合力，分子大小，电离程度；③患者自身因素，例如年龄、血流动力学、肝肾功能等。

我们用logP【某物质在正辛醇（油）和水中的分配系数比值的对数值】来评估药物的亲脂性，logP越大代表药物亲脂性越高。文献表明，高亲脂性（logP＞2）和高蛋白结合（>70%）的药物吸附在管路中，降低有效循环浓度，然而可以从管路中释放，在停止给药后继续发挥作用，此类药物需要调整给药剂量。低亲脂性（logP<1）和低蛋白结合（<30%）的药物不易受管路影响。介于二者之间的药物亲脂性（1<logP<2）低蛋白结合（30%～70%）需要进一步研究管路对药物剂量的影响。

研究显示，药物亲脂性由高到低依次为芬太尼、咪达唑仑、丙泊酚、劳拉西泮、右美托咪定、氢吗啡酮、吗啡。蛋白结合率由高到低依次为丙泊酚、咪达唑仑、右美托咪定、劳拉西泮、芬太尼、吗啡、氯胺酮、氢吗啡酮。按照logP<1、蛋白结合率＜30%来看，氢吗啡酮无疑是镇痛药中的最佳选择。有研究比较了氢吗啡酮与芬太尼在ECMO患者中的镇痛效果，结果显示氢吗啡酮组7天内发生谵妄的天数短于芬太尼组，同时氢吗啡酮组的药物剂量也低于芬太尼组。另有研究评估肥胖患者接受VV-ECMO治疗时对镇静镇痛药物需求的特点。结果显示：7天内有31例患者的镇痛药物由芬太尼更换为氢吗啡酮，其中肥胖组有20例患者，非肥胖组有11例患者。研究认为，如果芬太尼剂量达到400 μg/h仍未达到镇痛效果，可考虑更换为氢吗啡酮。

氢吗啡酮在欧美国家也是首选的镇痛药物。但在我们国家目前还是芬太尼、瑞芬太尼应用比较广泛。在使用阿片类镇痛药物的同时, 也要警惕阿片类药物带来的不良反应, 例如免疫抑制、呼吸抑制、痛觉过敏、慢性疼痛综合征、成瘾依赖、抑制胃肠道蠕动等, 如果大剂量阿片类药物仍然不能满足患者的镇痛需求, 建议联合非阿片类药物, 如非甾体抗炎药、加巴喷丁、氯胺酮等。

Hohlfelder等研究探讨了丙泊酚在成人ECMO患者中的安全性。该研究纳入了43例患者，其中16例选用了丙泊酚。结果发现，丙泊酚组膜肺使用时间更长。因此认为丙泊酚对ECMO患者是安全的。这一结论可能与我们预想的不同。由于丙泊酚具有很强的亲脂性，在用药过程中，尤其是在后期，要减少其使用剂量，以预防丙泊酚输注综合征。Bakdach等研究分析了丙泊酚在ECMO期间抗凝和非抗凝患者中的安全性。研究纳入63例患者，29例（46%）患者接受丙泊酚作为镇静方案。结果表明丙泊酚与膜肺故障无关，即使在未抗凝情况下，丙泊酚也不会增加膜肺故障风险，膜肺故障唯一的预测因子为ECMO支持期间肝素诱导的血小板减少。

Patel等研究评估了VV-ECMO和VA-ECMO患者在初始ECMO插管期后每日镇痛和镇静药物剂量的需求。纳入26例患者，13例VV-ECMO，13例VA-ECMO。结果显示：VV组比VA组需要更高剂量的芬太尼，两组右美托咪定和丙泊酚使用剂量无显著差异。ECMO支持下芬太尼、右美托咪定和丙泊酚的中位日剂量在整个时间内并未显著增加，RASS评分-1～0的轻度镇静策略可行。也有文献列出了常用阿片类、非苯二氮卓类和苯二氮卓类等药物的蛋白结合率和亲脂性的对比，以及在ECMO支持期间是否需要增减药物，同时也强调了ECMO期间的注意事项——警惕这些药物的不良反应。

上机第1天：瑞芬太尼+咪达唑仑±右美托咪定，CPOT评分0～1分，RASS评分-5~-3分。此阶段镇痛镇静的目的是为了辅助完善气管镜及左侧胸腔穿刺，明确病原学。后经证实患者前期合并病毒感染，从灌洗液和左肺下叶引流的脓液中培养出口腔来源的链球菌。

上机第2～3天, 根据镇静镇痛评分加用丙泊酚; CPOT评分0～1分, RASS评分-5~-3分。此时患者采取俯卧位或高侧卧位, 加强引流。

上机第3～6天，必要时加入肌松剂。CPOT评分0～1分，RASS评分-2~0分。气管切开。患者病情逐渐稳定，逐渐降低镇静深度。

经过引流、抗感染、营养支持、康复锻炼等治疗和干预后，患者病情明显好转。

上机第7～8天, 减少咪达唑仑剂量, 丙泊酚过渡。CPOT评分0～1分, RASS评分-2~0分。

ECMO上机8天后成功撤离。使用右美托咪定减少患者谵妄和情绪波动, RASS评分0分。

经过治疗，患者乳酸水平逐渐下降，撤机后乳酸水平趋于正常（表1）。炎症指标如WBC、CRP、PCT下降并恢复正常（图3）。

表1  入院后患者血气分析指标变化情况

图3  患者炎症指标变化情况

三、ECMO患者镇静镇痛策略

结合相关文献，ECMO患者的镇静镇痛策略可分为以下步骤：

步骤六、肌松。如果深度镇静（例如，Richmond躁动镇静等级4或5）且伴有严重缺氧，可考虑开始使用神经肌肉阻滞剂而不是进一步增加镇静剂；在有恢复证据停止使用神经肌肉阻滞剂之前，不要减少镇静剂。

四、小结

ECMO上机过程中药物影响因素很多，包括患者自身因素、药物因素和ECMO设备因素。不同文献的结果差异较大，临床实践与理论之间仍然存在一定的差距。迄今为止，还没有公认的ECMO镇静镇痛临床指南，目前大部分研究为单中心且样本量小，期望今后有更多多中心、大样本的临床研究来提供强有力的循证医学证据。另外，在药物选择过程中，药物可及性差异较大。因此，对于ECMO患者，我们更倾向于以目标为导向的个体化镇静镇痛策略。