拾英撷萃｜流感患者细菌合并感染的发生率：系统评价和荟萃分析

张英芳中日友好医院发布于2021-10-01 浏览 1294 收藏

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虽然结果具有较高异质性，但我们发现住院流感患者合并细菌感染较为常见。研究中主要的合并感染微生物是肺炎链球菌，其次是金黄色葡萄球菌，但也发现许多其他微生物也会引起感染。医护人员应考虑因流感住院的患者可能合并细菌感染，并应尽早采取细菌培养检测措施，以避免患者长期暴露于不必要的抗生素使用风险中。

【摘要】 目的流感患者合并细菌病感染发病率高，同时这也是导致流感患者死亡的主要原因。然而，关于流感患者合并感染的发生率及病情程度的文献仍然很少。方法通过系统搜索MeSH, Cochrane Library，Web of Science，SCOPUS，EMBASE和PubMed数据库中的相关文献。在研究对象为人群的所有研究中，纳入对象都有实验室确诊的流感，并报道了该人群中的细菌感染谱的研究符合纳入标准。结果 27项研究包括3215例参与者符合所有纳入标准。结果具有较高的异质性（I²=95%），报告的合并感染率从2%～65%不等。虽然只有一部分论文与观察到的异质性相关，但亚组分析和荟萃回归分析未发现与合并感染显著相关的研究特征。最常见的合并感染病原体为肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌，分别占35%（95%CI：14%～56%）和28%（95%CI：16%～40%）；许多其他病原体构成了其余的合并感染。一项偏倚评估表明，缺乏小型研究的出版物可能会使结果产生偏倚。结论本综述中包括的已发表的研究中流感合并感染的发病率表明，尽管治疗人员应考虑所有因流感住院的患者可能存在合并细菌感染，但他们不应假设所有患者都是合并感染，并确信给予预防抗病毒治疗。

【该文章的贡献之处】

由于合并细菌感染的可能性存在显著的不确定性，流感的临床治疗仍存在困难。除了存在这种不确定性，流感患者中总体合并感染的频率也不明确。这项荟萃分析增加了对因流感住院患者合并细菌感染可能性的了解，然而，结果的差异性表明，医生应确保采取适当的培养，以尽量减少抗生素的过度使用。

流感每年都会引起广泛的流行，可感染多达20%的人口，并导致严重的发病和死亡。流感细菌病原体感染与大流行性和季节性流感疾病发病率和死亡率有关。1918年流感大流行的肺组织样本表明，在估计的2000万～6000万死亡人数中，大多数死于细菌感染，而不是病毒的直接影响。在季节性流感中，流感合并细菌感染与住院人数增加、更严重的症状、死亡率增加相关。病毒对呼吸道上皮细胞内壁的损害利于细菌感染。此外，其他因素，如气道功能的改变、受体的上调和暴露、免疫反应的减弱或炎症的增强也可能发挥作用。

临床上，由于流感和细菌感染的主要症状重叠，很难识别流感患者合并细菌感染。识别合并感染的患者和合并感染的病原体使临床医生能够开始适当的抗生素治疗，改善患者的预后。虽然既往研究已经报道了流感病例中合并的细菌感染种类及发生率，特别是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的存在，但流感患者中总体合并感染的发生率及特征的研究仍很少。我们进行了系统综述研究，以确定实验室确诊的流感患者合并细菌感染的发生率，并确定最常见的合并感染细菌种类。

方法

根据PRISMA 19版指南，我们进行了系统评价，以明确实验室确诊的流感个体中合并细菌感染的发生率。纳入的研究对象仅限于实验室确诊的流感患者，并且所有患者都进行了一系列常见细菌病原体的化验检查。重新分析之前发表的数据的研究被排除在外。参与者的年龄或招募地点（即社区、门诊、医院）没有限制。合并感染定义为在呼吸道分泌物、痰液或无菌部位发现的任何急性细菌感染（例如菌血症）。我们将研究结果限制在1982年1月以后出版。为了避免分析历史样本，特别是与1968年流感大流行有关的样本，排除了使用1972年以前收集的数据的研究。病例报告（定义为样本量少于10人的研究）被排除。

文献检索

我们对MeSH、Cochrane图书馆、Web of Science、SCOPUS、EMBASE和PubMed中于2014年8月前发表的文献进行了检索。检索词包括流感、细菌感染、细菌合并感染、细菌病原体、菌血症、细菌-病毒感染、合并感染、继发感染、混合感染、伴随感染、H1N1、猪流感、禽流感、流行性感冒、季节性流感、甲型H1N1流感病毒和禽流感。完整的搜索策略是在与研究图书管理员协商后完成的。

选择文献

两位作者（BM，AG）独立筛选了所有检索返回的出版物的标题和摘要，以确定他们是否符合研究标准，所有符合标准和无法得出结论的研究的全文由两位作者独立审查，分歧是通过与第三方协商解决的。

数据提取

使用结构化数据提取表单将每个研究的数据元素收集到Microsoft Excel工作表中，两位作者（BM，AG）从所有纳入的出版物中独立提取研究数据，然后对结果进行比较。分歧通过协商一致得到解决。提取的信息包括：研究设计（即前瞻性、回顾性）、研究地点、研究规模、入组年份、入组地点，即重症监护病房（ICU）、医院或急诊科（ED），流感毒株类型（甲流，甲型H1N1及其他亚型，乙型流感病毒等），参与者年龄，细菌标本来源（痰、血、支气管肺泡灌洗液）、细菌检测方法[染色、培养、聚合酶链反应（PCR）、抗体]、细菌种类评估、细菌种类鉴定。在只报道了百分数或者个数的病例中，我们也进行了相应计算，以便进行分析。BM、AG、EK对数据来源进行了仔细的审查，并排除了已报道的数据（发表日期较早的研究被认为是主要研究，其他研究均被排除）。

偏倚评估

每项研究的潜在偏倚通过由National Collaborating Centre for Methods and Tools开发的定量研究质量评估工具进行评估。该工具具有评价非随机研究方法学质量的综合能力，具有良好的信度和效度。采用3分制量表对以下标准进行评估：选择偏倚、研究设计、混杂因素、盲法、数据收集方法和研究终点。有4个评级为“强”，没有一个评级为“弱”，定义为“strong”，少于4个评级为“强”同时少于等于1个评级为“弱”，评级为“moderate”，2个或2个以上评级为“弱”定义为“weak”。每项研究由2名作者独立评估，偏倚评估的差异通过共识解决。漏斗图和Egger's不对称检验的计算也被用来评估发表和小研究效应等偏倚。

数据分析

主要结果是合并细菌感染的比例。合并感染的定义是实验室确诊的流感患者的所有检测病例中确诊的合并细菌感染的病例。由于研究存在异质性，我们将数据整合后分析合并细菌感染发生率时使用R语言meta分析的DerSimonian-Laird方法。采用I²统计量对异质性进行量化。采用最小二乘元回归研究先验定义的试验水平特征的差异对合并感染发生率的影响。这些包括：①参与者的年龄；②研究纳入设置；③入院年份；④回顾性或前瞻性研究设计；⑤研究规模；⑥细菌收集方法（支气管肺泡灌洗 vs. 其他）；和⑦细菌检测方法。为了调查研究之间的异质性以及研究对结果的影响，我们进行了leave-one-out法（敏感性分析中的一种），并使用Cook’s distance对异质性最大的研究进行分组。对于细菌种类的分析，只纳入了提供合并细菌感染每种病原体的数量或百分比的研究。

结果

1. 研究的筛选和选择

最初的文献检索得到1122篇文献，删除重复文献后减少到1034篇。在最初的摘要回顾之后，还剩下101篇文章。全文审查结果又排除了74条。共有27篇文章，共3215例患者满足全部纳入标准并纳入最终分析。在这27项研究中，只有8项涉及334例患者的研究提供了合并细菌感染每种感染病原体的数量或百分比，因此，这8项研究形成了确定最常见的共同感染细菌性病原体的基础（图1）。

图1 研究筛选流程图

2. 研究特征

纳入的27项研究均为观察性研究，其中13项（1218例患者）为前瞻性研究，14项（1997例患者例）为回顾性研究（表1）。大多数研究（21项）为队列研究，其余为病例对照研究。其中15项研究（1885例患者）于2009年或更晚开始登记，仅1项研究是针对2009年H1N1大流行毒株。大多数研究只纳入了成年人，但是不同研究设定较低的年龄界限有所不同（例如，一些研究认为年龄大于14岁而其他人认为是21岁）。只有7项研究（1214例患者）关注于幼儿或新生儿，有2项研究（504例患者）既包括儿童也包含成人。不同研究的病情严重程度各不相同，但主要都是住院患者，表明病情严重程度高于平均水平。其中11项研究（1007例患者）专门针对重症监护病房（ICU）的患者，10项研究主要对象为住院非ICU患者，另外3项研究纳入的患者主要为急诊科患者，还有2项研究纳入的患者包括住院和门诊患者（1100例患者）。纳入研究的样本数量中位数为51（四分位数间距：18.5～101），平均值为110（标准差：203），这主要是由于3项大型研究导致的，该3项大型研究的人数占总人数61%。

表1 研究特征

注：研究设计（前瞻性-队列；回顾性--队列/病例对照）；年龄（成人/儿童）

3. 偏倚评估

研究的平均质量为中等，最常见的质量问题与研究设计、选择偏倚和数据收集有关。虽然研究通常代表了目标人群，但大多数研究没有报告同意参与的患者的百分比，这种细节的缺乏不能使我们排除研究队列中选择偏倚的可能性。研究也不完全清楚用于数据收集的工具的可靠性，这使得很难消除这一检测菌株的潜在偏倚源。然而，偏倚评估的结果表明，最大的潜在偏倚来源是所有研究都是观察性研究，而且大多数是小队列研究。漏斗图（图2）不对称表明了统计的异质性；特别是，似乎缺乏合并细菌感染率较低的小型研究。Egger’s不对称检验证明存在偏倚（P=0.0004）。

图2 每项研究的标准误差（y轴）与实验室确认的每项研究的细菌共感染频率的漏斗图

注：横轴为效应量：合并细菌感染比例；中间的竖线为各个研究的合并细菌感染发生率；各个点代表纳入的研究；纵轴是标准误（可反应样本量）。大样本的研究点应集中分布于图形的中部和顶部；而小样本研究分布于图像下方，形状类似于1个倒置漏斗。该图说明：流感患者合并细菌感染的发生率为23%；漏斗图看起来不对称。Egger’s检验P=0.0004，存在发表偏倚。

4. 合并细菌感染

在个别研究中，合并细菌感染的比例从2%（美国出生的新生儿）到65%（法国具有免疫能力的成年人）（图3）。纳入研究存在极高的异质性（I²=95%），通过荟萃分析对合并细菌感染的汇总平均比例的估计失去了可信度。利用Cook的距离来确定对异质性和结果影响最大的研究，我们发现有7项研究贡献了50%以上的异质性。在其余20项研究中，合并细菌感染的比例（占所有患者的64%）介于11%至35%之间（I²=37%）。对年龄、患者来源、入组年份、研究类型、研究规模和细菌采集方法进行亚组分析和meta回归分析无法确定异质性的主要来源。虽然与成人组研究（I²=89%）相比异质性更多来自于儿童的研究（I²=98%），但两组患者合并细菌感染发生率在统计学上没有显著差异（P=0.47）。按平均年龄或中位数年龄对研究进行分层时，没有发现明显的趋势。ICU患者合并感染的发生率略高于其他来源的患者，但这也没有统计学意义（P=0.14）。尽管纳入研究包括2009年H1N1流感大流行，但我们没有观察到纳入年份对合并感染发生率的显著影响（P=0.19）。样本量最大的研究对结果异质性有贡献大；然而，事实上研究规模对结果的异质性没有显著影响（纳入最大规模研究P=0.06，排除后P=0.41）。最后，研究设计（P=0.47）以及合并细菌感染的采集和检测方法（每一项进行单独检验发现P_均＞0.05）等对异质性均无显著影响。多变量分析所有变量发现和总感染率之间也无显著相关性。

图3 实验室确诊流感患者合并感染发生率

有几个因素可能导致了我们无法量化所选研究之间的异质性。只有4项研究明确说明了流感合并细菌感染患者的合并症情况，发现老龄、高APACHEⅡ（急性生理学和慢性健康状况评价Ⅱ）评分、糖尿病和脓毒症为流感合并细菌感染的危险因素。此外，一些研究只包括同时患有恶性肿瘤或器官移植的严重免疫功能低下患者，而其他研究排除了免疫功能低下患者，然而，疾病的严重程度并不是研究中可以标准化的因素。

在入组时或入组前使用抗生素是另一个可能导致显著异质性的因素，但无法进行系统评估，只有3项研究排除了基于抗生素使用的参与者和报告的合并细菌感染率，分别为12.2%、26.7%和46.6%。另外6项研究报告了患者在纳入研究时使用抗生素的情况，发现12%～50%的患者住院前接受抗生素治疗，这可能导致低估对样本中合并细菌感染的真实发生率。例如，Bjarnason和同事们发现使用抗生素的患者没有一例在合并感染组中，当他们将抗生素使用者排除在研究之外时，合并感染的发生率从14%上升至45%。一项研究发现，既往使用抗生素使患者更容易获得非典型细菌感染。

细菌种类水平分析：肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌是最常见的病原体，分别占35%（95%CI：14%～56%）和28%（95%CI：16%～40%）（图4）。一些其他病原体也被确定为导致流感合并感染的病原体，如铜绿假单胞菌、溶血性链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌和肺炎支原体。此外，其他葡萄球菌病原体如表皮葡萄球菌，革兰氏阴性菌如大肠杆菌和卡他莫拉菌也常有。

图4 确诊流感患者合并不同细菌感染百分比

讨论

尽管长时间研究者对流感患者合并细菌感染的风险有认识，但合并感染的发生率及病原体类型尚未得到系统的研究。了解流感住院患者合并细菌感染的风险可以帮助临床医生平衡降低因发生合并细菌感染死亡率及不必要使用抗生素增加个人和社会负担的风险。为了评估实验室确诊的流感患者中合并细菌感染的频率，我们对1982年以来发表的论文进行了系统评价和荟萃分析。我们纳入27项研究涵盖了3215例患者。这些研究的结果差异很大，流感合并细菌感染发生率从2%到65%不等。尽管大多数研究的范围在11%到35%之间，但没有具体的研究特征与合并感染频率的变异性相关。

区分病毒感染和细菌感染仍然是临床医生面临的挑战，这种诊断的不确定性导致了人们对病毒性疾病患者过度使用抗生素。美国疾病控制与预防中心建议，在流感患者发生与流感相关的肺炎或疑似合并细菌感染时，可同时使用抗病毒药物和抗生素。然而，正如先前的观察性研究所显示的，因流感入院的患者接受抗生素治疗的可能性比接受抗病毒药物治疗的可能性更大。我们的研究结果提示，虽然中重度流感住院患者可能同时感染病毒和细菌病原体，但许多患者可能不会同时感染。因此，尽管识别和治疗潜在的合并细菌感染很重要，特别是病原体难以检测的社区获得性肺炎，但临床医生也应该考虑治疗潜在病毒过程，特别是对高危患者。此外，为了避免抗生素的过度使用，我们的研究建议对流感住院患者进行常规培养，特别是那些开始经验性抗生素治疗的患者。根据微生物学结果，抗生素治疗可能会在必要时逐步减少。

与既往文献一致，我们发现肺炎链球菌是最常见的合并细菌感染；然而，金黄色葡萄球菌和其他细菌的合并感染也相当常见。这种共合并感染病原体的不同侧面证实了目前IDSA对流感相关肺炎的广谱抗生素覆盖的建议。然而，尽管在过去10年中MRSA感染的发生率显著增加，特别是社区相关性MRSA（CA-MRSA），但没有足够的数据来推断合并感染病原体的病原学的时间变化。考虑超过25%的鉴定分离株是金黄色葡萄球菌，大约50%的医院金黄色葡萄球菌分离株为MRSA，我们的研究支持IDSA关于流感相关肺炎患者中CA-MRSA经验覆盖率的建议。

由于本研究的一些局限，可能缺乏具有统计学意义的研究协变量。首先，我们最终的样本量包括27项研究和3000多例患者，但与每年估计的多达20万名流感相关住院患者相比，这些数字相对较小。第二，研究只包括了因流感住院的患者，因此代表了中度至重度流感人群。虽然一些研究纳入了门诊或急诊患者，但均需要住院治疗。因此，这项研究并不代表绝大多数没有住院的流感患者，包括无症状患者。这表明了目前文献中的一个空白，即确诊流感的门诊患者中合并细菌感染的频率仍然未知。第三，本分析中包括的研究以多种不同方式检测细菌病原体，这些方法对不同的组织和感染位置具有不同的敏感性（如痰vs.血清），一些难以检测的细菌可能未得到充分诊断。因此，这些结果可能低估了合并细菌感染的实际数量和这些合并感染的病原体的分布。合并细菌感染的可能性也可能受到定植的影响；然而，我们选择了专门寻找合并细菌感染的研究，因此定植的问题应该是最小的。最后，我们无法解释研究之间的显著异质性。患者年龄、纳入年份、患者来源、研究设计、研究规模或细菌样本收集或检测方法的差异并没有解释这一差异。这种统计学上显著性差异可能是由于研究中未记录的差异，如人群中的遗传差异、病毒或细菌疾病的严重程度的局部差异、未记录的患者合并疾病情况、治疗的差异，或如上所述，抗生素的使用（无论是现在还是过去使用）。

高异质性和缺乏统计学显著的协变量也表明，需要进行更多的研究，以更好地了解合并细菌感染的发生率、病原体的结果、增加对细菌和病毒病原体的检测效果，以及干预的有效性，例如增加抗病毒药物的使用。最近的研究发现，在疑似社区获得性肺炎感染中，病毒性病原体比细菌性病原体更常见，这一点尤其重要。

结论

虽然结果具有较高异质性，但我们发现住院流感患者合并细菌感染较为常见。研究中主要的合并感染微生物是肺炎链球菌，其次是金黄色葡萄球菌，但也发现许多其他微生物也会引起感染。医护人员应考虑因流感住院的患者可能合并细菌感染，并应尽早采取细菌培养检测措施，以避免患者长期暴露于不必要的抗生素使用风险中。如果开始抗生素治疗，特别是对于社区获得性肺炎，在选择适当抗生素时，应考虑MRSA，并且根据微生物学结果及时停止或减少抗生素使用。最后，在未来的分析中，应该更好地确定包括门诊患者在内的整个流感患者群体中合并感染的发生率。

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