病例：一例反复发热、双肺弥漫性病变并呼吸衰竭病例

梁志科魏树全广州市第一人民医院呼吸与危重症医学科发布于2021-07-18 浏览 2552 收藏

47岁女性患者，急性双肺弥漫性病变，反复发热，多次调整治疗方案，肺部病灶改善不明显，对激素治疗敏感，且出现惊恐发作，氧合不佳。该例的最终诊断是什么？如何选择治疗方案？重症患者惊恐发作的原因有哪些？如何处理？

病例介绍

基本信息
患者，女，47岁，于2019年1月3日入院。

主诉
反复发热伴咳嗽1周余，咳血丝痰3天。

现病史

1周余前受凉后出现发热，体温41.0℃，无明显畏寒、寒战；伴流涕、咽痛，阵发性咳嗽，无咳痰。
5天前急诊就诊，测体温39.9℃。查血常规：WBC 4.51x10⁹/L、N% 81.0%、Hb 112 g/L、PLT 170x10⁹/L，予头孢曲松静滴、头孢他美酯口服抗感染、复方甲氧那明胶囊镇咳、酚咖片退热等治疗，体温可降至正常，但仍反复。
3天前开始出现咯血丝痰，量约5 ml/d，觉全身乏力、纳差、轻气促；再次查血常规：WBC 1.42x10⁹/L、N% 71.8%、Hb 111 g/L、PLT 132x10⁹/L，C反应蛋白39 mg/L，予左氧氟沙星片、奥司他韦、利可君等治疗，仍反复发热，体温波动38.0～39.5℃，拟“双肺肺炎”收入我院。
近期体重下降1 kg。

既往史
平素体健，否认高血压、糖尿病、肾病、支气管哮喘、肺结核等病史；否认药物、食物过敏史，无输血史。

家族史
无特殊。

个人史
出生原籍，现长居住广州市，高校教师，无烟酒嗜好，否认近2周有活禽接触史，否认性病史和冶游史。

婚育史
已婚已育，育有1子。

体格检查

体温37.5℃，脉搏100次/分，呼吸22次/分，血压126/68 mmHg，两侧运动对称，双侧呼吸运动对称，肋间隙无增宽或变窄，双肺语颤对称，无胸膜摩擦感；双肺叩诊清音，双肺呼吸音粗，双下肺闻及少许湿啰音，无干啰音。心浊音界无扩大，心率100次/分，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。

辅助检查

2018年12月31日急诊X线胸片检查示双肺斑片影，拟炎症，左膈抬高（图1）。

图1 患者2018年12月31日X线胸片

2019年1月3日，入院完善检查。血常规：WBC 3.50×109/L、Hb 103.00 g/L、PLT 145x109/L，N% 76.60%；EOS 0.7%；血气分析：pH 7.477、PaCO2 35.2 mmHg、PaO2 76.6 mmHg、SaO2 96.1%、Lac 1.7 mmol/L；ALB 28.7 g/L；hs-CRP 40.7 mg/L；D-二聚体2870 μg/L；PCT-Q＜0.05 ng/ml。

2019年1月3日，胸部CT示双肺多发斑片影，部分呈磨玻璃样改变，边界欠清晰，纵隔内少许淋巴结稍大（图2）。双肺多发病灶，右侧少量胸腔积液。

图2 患者2019年1月3日胸部CT

讨论1：

① 结合病史资料，初步诊断是什么？考虑哪些疾病？

② 病情急骤进展，如何初始经验治疗？

③ 需完善哪些辅助检查？

专家讨论

郭佑民教授：

从患者X线胸片分析，考虑感染性疾病。从胸部CT分析，患者双下肺实变，结合患者之前血常规检查结果（白细胞和淋巴细胞水平较低），所以考虑病毒性肺炎的诊断。患者入院前3天有咯血丝痰症状，也可用病毒性肺炎来解释。患者的临床表现和辅助检查所示与肺泡沉积症不符合。另外，此患者D-二聚体水平偏高，胸膜下出现梯形或三角形实变，建议做强化CT检查，除外肺栓塞可能。

代华平教授：

此例患者急性起病，有高热、咳嗽、咯血症状，影像学有明显的弥漫性磨玻璃样改变，边界比较清晰。另外，患者胸部CT显示有明显的血管影和斑块的高密度影，且有贫血症状，经过前期的治疗，没有明显好转迹象。所以首先还是考虑病毒性感染。另外，患者胸部CT显示局部有与血管相关的实变，考虑是否为弥漫性肺泡出血，这种情况是由感染引起，还是由结缔组织病、血管炎或淋巴瘤等疾病引起，可行支气管肺泡灌洗，进一步明确诊断。由于肺泡蛋白沉积症很少表现为急性起病，影像学检查也并不支持此种诊断，可以除外。此例患者需要维持其氧合，然后进一步明确诊断。

林勇教授：

此例患者为起病急骤，病程较短，无基础疾病，胸部CT显示弥漫性磨玻璃影，结合其临床表现和实验室检查结果，主要考虑是否与病毒感染相关。另外，患者痰中带血丝，但病毒学检查为阴性，建议尽早行支气管肺泡灌洗。在治疗方面应以抗病毒为主，如果患者呼吸困难比较严重，可以适当加用一些激素。

蒋进军教授：

该患者急性起病，发热，痰中带血，病情较重，但影像学改变并不典型。患者胸部CT示双肺磨玻璃影，双下肺可以见与支气管伴行的肺血管明显增粗，右下肺可见血管影扩张，中叶胸膜下片状高密度影，左下肺血管影扩张较明显。目前在诊断方面考虑感染性病变和非感染性病变。非感染性病变主要考虑两类，一类是非肿瘤相关疾病，如自身免疫性疾病，另一类是肿瘤相关病变，如淋巴瘤、血液系统疾病等。结合患者的临床表现和检查结果，我个人认为非感染性疾病的可能性较大，仍需进一步检查明确，如支气管肺泡灌洗、肺活检等。

病情发展

入院后立即予以吸氧、平喘、化痰、抗感染治疗。
2019年1月4日患者病情变化，气促加重（45次/分），SpO₂ 45%，急查床边血气分析：pH 7.422、PaCO₂ 33.5 mmHg、PaO₂ 50.0 mmHg、HCO₃- 21.8 mmol/L、SaO₂ 85.6%、Lac 1.7 mmol/L。
予转RICU，予高流量湿化氧疗仪治疗，SpO₂上升至98%；4小时后患者再次出现气促，SpO₂降至70%，予气管插管接呼吸机辅助通气。
感染三项：CRP（38.5 ng/L）和SAA（179.9 ng/L）水平升高。呼吸道九项病毒抗体IgM均为阴性，巨细胞病毒抗体阴性，肺炎三项均阴性；痰标本真菌涂片未发现真菌，支气管镜引流液涂片未发现抗酸杆菌。曲霉菌抗原和隐球菌抗原均为阴性。尿常规显示尿红细胞计数和白细胞计数明显增多，可能与留置导尿管有关，但也可以作为关注的指标之一。细胞因子检测提示IL-6（12.26 pg/ml）和IL-10（7.85 pg/ml）水平轻度增高。自身抗体系列：抗核抗体阳性（1.03），余阴性。体液免疫功能：IgE水平升高（396.9 ng/ml），补体C3水平下降（0.631 G/L）。风湿四项：CRP水平升高（40.2 ng/L），其他指标均正常。血管炎四项均为阴性。呼吸系统肿瘤检测+甲胎蛋白：非小细胞肺癌抗原-211（7.980 ng/ml）、CEA（6.110 ng/ml）、NSE（31.260 ng/ml）水平高于正常值。D-二聚体水平明显增高（11200 μg/L）。

初始治疗方案：给予亚胺培南西司他丁钠、莫西沙星、左氧氟沙星、帕拉米韦、甲强龙、那曲肝素钙进行治疗（图3）。

图3 患者初始治疗方案及生命体征变化情况

病情变化

2019年1月7日：D-二聚体水平>20 000 μg/L，PT 16.6秒，INR 1.36，FIB 1.19 g/L。四肢血管彩超未见血栓。心脏彩超：轻度二、三尖瓣反流，左室收缩功能正常，左室舒张功能减退；气促改善，呼吸机支持力度逐步降低。X线胸片提示患者双肺渗出有所减少（图4）。

图4 患者治疗前后X线胸片对比

左：2018年12月31日胸片；右：2019年1月7日胸片

2019年1月9日：SIMV模式，呼吸频率15次/分，FiO2 45%、PEEP 6 cmH2O；氧合指数308 mmHg。胸部CT显示双肺斑片渗出影和磨玻璃影减少（图5）。

图5 患者治疗前后胸部CT对比

讨论2：

①当前诊断及思路？

②需要进一步完善哪些检查？

③治疗方案如何调整？

专家讨论

郭佑民教授：

该患者的临床特点是D-二聚体水平持续性增高，需要注意下列问题：①追问病史，查找其他导致原因D-二聚体水平升高的原因。②患者X线胸片可见双下肺病变依然存在，上肺边缘和肋弓下仍有渗出，虽然个别区域病变有所吸收，但是整体并未明显好转，甚至双侧出现了少量胸腔积液，支气管管壁增厚，仍可见胸膜下三角形实变影，肺动脉增粗。因此还需考虑肺栓塞，应行CT肺动脉造影（CTPA）检查，用以解释D-二聚体水平升高的原因，另外除外肺栓塞。该患者各种病毒学检测均提示阴性，是否可以除外病毒感染？尽管患者免疫指标低，也可能与机体应激反应有关。如果排除病毒感染，接下来应考虑非感染性疾病可能。由于肺栓塞属于致死性疾病，建议通过CTPA检查首先排除这种可能。该患者目前不考虑肺水肿诊断，前述检查也不支持病毒性肺炎的诊断。插管后患者氧合有所改善，但病情仍然较重，肺内病变主要考虑肺实质（间质）病变、支气管病变和肺血管病变。所以逐渐聚焦到患者是否为肺血管病变，如肺血管炎或肺血栓。

代华平教授：

经过治疗后，该患者的氧合有所改善，胸部CT提示肺部磨玻璃影明显吸收，但斑片状实变影愈加明显。此外，还出现了少量的胸腔积液。所以还是考虑患者有无潜在的血管炎或结缔组织疾病。由于患者的血管病变比较突出，D-二聚体和肿瘤标志物水平升高。所以暂时不能除外淋巴瘤或血管相关肿瘤。此时可以考虑行支气管肺泡灌洗，同时取标本送病理检查。

蒋进军教授：

该患者经过短期治疗后，肺部磨玻璃影明显吸收。这种效果应是来源于糖皮质激素的作用。除了血管炎是否也要考虑皮肌炎的可能，可以做皮肌炎抗体检查。另外，建议患者行支气管肺泡灌洗和NGS检查。患者胸部CT显示双下肺背段有斑片影，这或许与患者机械通气时间长有关，可能为重力依赖区斑片渗出影。

病情进一步发展

2019年1月10日，再次高热39.1℃，无伴明显畏寒、寒战；间伴有烦躁发作。患者1月10日后反复发热，氧合变差，多次肺部影像学提示；双肺多发渗出灶较前进展。Cstat（呼吸系统静态顺应性）22-30，肺顺应性差。
2019年1月11日，行肺组织活检、肺泡灌洗液培养。肺泡灌洗液和痰培养出多重耐药肺炎克雷伯菌、产吲哚金黄杆菌（多次）、曲霉菌、木糖氧化无色杆菌。淋巴细胞CD系列计数，T淋巴细胞和B淋巴细胞总数均下降。复查自身抗体：全阴性。
复查X线胸片：双肺多发渗出进展，左肺大片实变（图6）。

图6 患者不同时间X线胸片对比

2019年1月16日复查胸部CT：双侧中下肺实变影较1月9日增多（图7）。

图7 患者复查胸部CT与前对比

左：2019年1月16日CT；右：2019年1月9日CT

讨论3：

①当前的诊断考虑？

②培养到的病原菌有无临床意义？

③目前FiO₂：90%下血氧饱和度＜90%，下一步如何处理？

④治疗方案如何调整？

专家讨论

郭佑民教授：

患者胸部CT可见中间段支气管外周的肺动脉增宽，应考虑患者有无呼吸机相关性肺炎，在原发病基础上有无合并多重感染。患者胸部CT有实变导致的支气管充气征或支气管气象，我个人认为仍不能除外肺栓塞，同时合并多重感染。该患者自身抗体检查均为阴性，所以可以除外肺血管炎之类的疾病。我个人仍然建议行CTPA检查，以进一步确定有无与急性肺栓塞相关的疾病。从我们初始考虑病毒感染，之后根据患者各项检查结果逐渐聚焦与肺血管病或与肺栓塞有关的疾病，然后到现阶段考虑合并多重感染。

代华平教授：

经过治疗后，患者又再次发热，而且在肺底部低垂部位有明显的实变影，肺泡灌洗液中发现细菌，仍不能确定导致患者病情加重的原因是呼吸机相关性肺炎合并感染，还是其他因素。患者肺部实变与之前相似，但范围扩大了。所以还是考虑淋巴瘤或血管炎或嗜血细胞综合征。

林勇教授：

患者1月4-6日使用激素，然后停用，胸部CT显示部分病变加重，部分病变被吸收；另外，中下肺背部实变比较明显，而且气管和支气管征比较突出，另外，病变沿着气管、支气管束的分布，符合机化性肺炎表现。但是机化性肺炎不能引起类似呼吸衰竭如此严重的情况，所以个人考虑是否为纤维素性机化性肺炎（AFOP），当然需要病理诊断来进一步明确。患者淋巴细胞非常低，这是目前很难解释的，所以还是期待进一步的检查。

蒋进军教授：

该患者的实变处于整个重力依赖区，从双上肺的后段到下面的背段。一方面可能是停用激素后的反弹，另外一方面考虑跨肺压过小，与长期仰卧位机械通气有关，另外，PEEP过高对患者也有不良影响。此类患者如果不用激素，可以考虑俯卧位通气，能够短期迅速缓解患者重力依赖区的实变。我们还是期待后续的检查结果。

进一步检查结果

纤支镜病理结果提示：镜下见数微粒肺组织，肺泡腔内见大量泡沫样组织细胞聚集伴纤维化，并可见肺泡腔内有纤维球突入（图8）。结合HE形态及特殊染色结果，考虑为机化性肺炎。

病理会诊意见：组织改变为机化性肺炎，建议临床注意排除结缔组织相关性肺病。

图8 纤支镜病理检查结果

修正诊断：急进性隐源性机化性肺炎（COP）；重症肺炎（混合多种耐药菌感染）；急性Ⅰ型呼吸衰竭；脓毒血症。

根据修正的诊断结果，重新调整了治疗方案（图9）。

图9 治疗方案调整及患者生命体征变化情况

病情继续发展

热峰较前下降，炎症指标水平较前下降。间断烦躁发作，需镇静治疗；心率减慢，有时减慢至46次/分，心电图提示窦性心动过缓、窦性心律不齐，暂无严重停搏、房室传导阻滞等恶性心律失常；心肌酶是MYO、CK-MB水平升高；D-二聚体水平为5340～6690 μg/L，血红蛋白66 g/L，大便隐血试验阳性，氧合指数改善150～220 mmHg，停机仍不耐受，支气管肺泡灌洗、痰培养出CRE，X线胸片、胸部CT提示肺病病变仍吸收欠佳，反复进展。淋巴细胞CD系列（绝对计数）下降。

根据患者临床表现及检查结果，再次调整治疗方案（图10）。

图10 治疗方案再次调整及患者生命体征变化情况

2019年1月25日，患者胸部CT显示双下肺实变较前有所吸收（图11）。

图11 2019年1月25日患者胸部CT

后续患者X线胸片检查结果（图12）。

图12 后续患者X线胸片检查

讨论4：

①患者氧合变差、胸片进展是什么原因？

②是否就CRE加强抗感染治疗（三剑客）？

专家讨论

郭佑民教授：

X线胸片和胸部CT提示肺上叶支气管平面病变明显吸收，患者从入院至目前阶段，肺部病变并未见明显好转，所以感染依然存在。另外，对于患者D-二聚体水平较高，不知临床是何考虑？

代华平教授：

该患者病理检查考虑可能为机化性肺炎，无论患者是机化性肺炎、AFOP，还是急进性隐源性机化性肺炎，一般对于激素治疗均较为敏感，我个人认为仍有一些深层次的问题我们没有认识清楚，患者虽然肺部病灶有所吸收，但是氧合未见好转，患者贫血加重，心肌酶和D-二聚体水平升高，考虑是否存在血管相关疾病，另外也不能除外结缔组织相关性疾病、淋巴瘤等。

林勇教授：

病理提示肺泡腔内有纤维球突入，是否考虑为AFOP的病理特征。该患者淋巴细胞水平下降，免疫功能差。即使为AFOP，也可能是继发于血液系统疾病、严重感染等疾病，AFOP仅为“果”，而非“因”。

蒋进军教授：

目前来看，患者出现机化性肺炎，还需要进一步排查导致此种情况的病因，例如自身免疫性疾病、血液系统肿瘤等。

调整治疗方案

根据患者情况又调整了治疗方案（图13）。患者2月11日拔管脱机，再次出现高热，谵妄反复发作，胡言乱语，对外周刺激敏感，伴气促、低氧（SpO₂：75%～85%）。

图13 再次调整治疗方案及患者生命体征变化情况

2019年2月1日患者胸部CT显示，上肺渗出进展（图14）。

图14 患者胸部CT变化情况

讨论5：

①患者反复癫痫发作、惊恐发作病因？

②如何处理？

专家讨论

郭佑民教授：

与2月12日胸部CT相比，2月18日的病变范围增大，主要为磨玻璃影。另外，胸部CT提示患者右心室和右心房可能增大，如果患者出现下肢水肿，应考虑是否合并心衰，另外需要考虑导致肺动脉增宽的原因。如果判断有无颅内病变，需要进一步检查。

林勇教授：

患者有反复癫痫和惊恐发作，加之免疫功能状态欠佳，所以高度怀疑颅内感染。而且患者的氧合情况越来越差，胸部CT提示弥漫性病变范围增大，建议查一下是否存在PCP感染。

蒋进军教授：

此患者这一阶段肺内渗出病灶明显增多，可以从三方面考虑：①目前患者的原发病依然没有明确；②激素减量太快；③继发感染，如PCP，如果G试验阴性，则此种可能性偏小。

惊恐发作的相关检查及处理

2月12日，头颅CT平扫：左侧侧脑室前角旁可疑小斑片状稍低密度影；双侧上颌窦、筛窦少量炎症。

2月15日，伏立康唑浓度测定6.63 mg/L（参考值：1～5 mg/L），伏立康唑基因测定：中间代谢型。予氯丙嗪、氯硝西泮治疗，嘱家属陪伴、安抚。置患者于独立安静房间并环境幽暗处理。第2天患者清醒后病情开始缓解。

调整治疗方案后，患者各项生命体征逐步改善（图15）。

图15 治疗方案调整和患者生命体征变化情况

2019年2月25日患者胸部CT示双肺病变较前吸收（图16）。

图16 2019年2月25日患者胸部CT

患者转归

陆续停用抗生素，患者病情明显好转。2019年3月11日，复查胸部CT示双肺病变明显减轻（图17）。2019年3月12日患者出院。

图17 2019年3月11日患者胸部CT

出院主要诊断：急进性隐源性机化性肺炎；重症肺炎（混合多种耐药菌感染）；急性呼吸衰竭，I型；脓毒血症；惊恐发作。
出院带药：泼尼松40 mg qd，奥氮平片2.5 mg qd，乙酰半胱氨酸片0.6 g tid，吡啡尼酮200 mg tid。
门诊随诊：口服激素逐步减量至泼尼松片10 mg qd，乙酰半胱氨酸片0.6 g bid。
停用激素1年半未见复发。
2019年4月23日，患者复查胸部CT示双肺病变进一步好转。
2019年10月22日，患者肺功能检查提示肺通气功能正常，肺弥散功能轻度下降，气道总阻力、中心气道阻力正常，外周阻力升高。
患者出院后1年半余，复查胸部CT示双肺病变基本吸收，遗留少许纤维灶（图18）。

图18 患者出院后复查胸部CT

讨论6：

最终诊断：急进性隐源性机化性肺炎？还是急性纤维素性机化性肺炎？

专家讨论

郭佑民教授：

此例患者之前出现的如右心增大、肺动脉增宽、D-二聚体水平升高等，可能只是暂时的现象，个人认为这些情况并未得到很好的解释。患者初始表现为磨玻璃影，加之合并感染，病变进展较为复杂，分析较困难。对于激素治疗有效，结合疾病演变过程，符合AFOP的诊断。

代华平教授：

此例患者较为复杂，急进性隐源性机化性肺炎与急性纤维素性机化性肺炎的病理是否存在重叠，尚未可知。但是，从患者此次的病理检查结果来看，也并非AFOP的典型表现。由于AFOP并不能作为一种独立的疾病，主要是由于其是由多种原因所引起，也可能是急性肺损伤后修复的某一阶段。结合患者胸部CT表现及其病理结果，我认为急进性隐源性机化性肺炎的诊断更靠前。

蒋进军教授：

我个人倾向于急进性隐源性机化性肺炎的诊断，考虑初始阶段糖皮质激素停药太快，继而出现了“反跳”现象，当然最终还是缓慢停用激素。临床上，我们对于出现重力依赖区的患者，使用俯卧位通气后的效果较好，同时减少激素的使用。

赵子文教授小结

此病例的诊治过程是一波三折。初始我们考虑病毒性肺炎，当时给患者做了一系列检查，排除了H7N9和H1N1。总体来说，我们病毒学方面的检查还不够完善，如NGS也未开展。此病例有几点问题需要我们思考：

① 80 mg激素治疗有效，但一旦减少激素用量，患者症状就会加重。当时考虑的一个问题是患者出现了多重感染，如果增加激素用量，是否会加重感染，以及是否会导致真菌感染？对于重症患者，能否使用激素治疗以及激素使用剂量多少适合，是值得我们深思的问题。

② 病毒感染后患者是否合并COP或AFOP，这也是值得我们探讨的问题。我们做过一些活检，都发现有机化性肺炎的表现，但病理科目前的技术水平也无法鉴别是COP还是AFOP。

③ 治疗过程中，患者貌似对激素治疗比较敏感，停用激素或减少用量后，患者病情反复。这也提出了一个问题，如何鉴别诊断急性双肺弥漫性病变是感染引起，还是非感染因素引起？我们的临床经验是纤维支气管镜活检对于弥漫性肺部病变的诊断效果较好。

④ 我们在临床实践中发现，小剂量激素往往效果欠佳。对于机化性肺炎，激素如何使用？“小剂量”和“大剂量”如何把握？

⑤ 惊恐发作在ICU中偶见发生，采取针对性治疗的效果较为明显。

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