结构性肺病合并CRPA感染诊疗视角

作者：林耿鹏

单位：中山大学附属第一医院呼吸与危重症医学科 中山大学呼吸病研究所

结构性肺病是近年来呼吸领域提出的疾病概念，特指肺部组织结构发生不可逆病理性改变的一类呼吸系统疾病总称，临床病种涵盖慢性阻塞性肺疾病（COPD）、支气管扩张症、囊性肺纤维化、慢性肺脓肿、重度肺大泡、继发肺结构毁损的肺结核等。

此类疾病临床患病率居高不下, 我国40岁以上人群COPD患病率达13.7%, 美国成人支气管扩张症患病率为139/10万, 肺大泡相关性肺癌发生率为26/10万, 常染色体隐性遗传的肺囊性纤维化在我国预估患病人数超2万, 美国每年慢性肺脓肿住院率为4~5.5/万, 我国现存肺结核患者近78万, 其中多数可造成肺结构永久性破坏。

在各类结构性肺病中，COPD与支气管扩张症最为临床常见。两类疾病均存在肺组织结构不可逆损伤，气道防御屏障破坏，极易发生病原体定植与反复感染，是呼吸科需要重点关注的疾病。

铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa，PA）是诱发支气管扩张、慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）的关键致病菌。支气管扩张患者一旦出现PA气道定植，往往难以彻底清除，进而引发反复肺部感染与病情急性加重，且感染状态与支气管扩张病情严重程度、远期预后密切相关。

流行病学数据显示，30.7%的AECOPD患者痰液中可分离出PA；住院支气管扩张患者中PA检出比例高达70.6%。同时，PA感染会显著增加COPD患者病情恶化及死亡风险，临床研究证实，清除气道定植的PA后，患者病情急性加重频次可明显下降，证实该病原体与结构性肺病患者急性加重存在紧密关联。

结构性肺病患者因病情反复急性加重，临床需频繁使用抗生素，长期抗菌药物暴露形成强大的药物选择压力，促使PA逐步产生多重耐药，最终易演变为耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌（CRPA）感染，给临床抗感染治疗带来极大挑战。

1. 多重耐药整体机制

PA具备完善的多重耐药生物学机制，主要分为以下类型。

（1）产生灭活酶：最常分泌AmpC酶，介导头孢菌素类抗生素耐药；部分菌株产生IMP、VIM型金属酶，介导碳青霉烯类药物耐药。

（2）主动外排系统过度表达: 菌体拥有MexAB-OprM、MexCD-OprJ、MexF-OprN、MexXY-OprM四类外排系统, 通过基因突变为获得性耐药基础, 介导β-内酰胺类、氟喹诺酮类及氨基糖苷类抗生素耐药, 诱导多重耐药(MDR)产生。

（3）外膜通透性降低：以D2通道蛋白缺失为典型特征，可与主动外排系统协同作用，介导碳青霉烯类药物耐药。

（4）水平获得性耐药：通过可转移β-内酰胺酶、超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）、碳青霉烯酶实现耐药基因传播，研究证实CRPA菌株中blaKPC基因可由耐碳青霉烯肠杆菌科细菌（CRE）交叉传播获得。

（5）脂多糖修饰：通过向脂多糖A结构添加4-氨基-4-脱氧-L阿拉伯糖，介导对多黏菌素类药物耐药。

2. 国内CRPA碳青霉烯酶流行特征

《柳叶刀-微生物》2023年发布的CRPA全球流行病学研究显示，中国CRPA临床分离株中碳青霉烯酶基因整体流行率为32%。碳青霉烯酶分为A、B、D三大类，A类以KPC酶为主，B类为金属酶（MBLs，含IMP、NDM、VIM亚型），D类以OXA-48为主要亚型。

我国CRPA菌株耐药以KPC酶为主要亚型，临床分离株中blaKPC-2基因流行率达40.4%；金属酶（MBL）基因流行率为20.3%；OXA-10基因流行率为15.8%。整体来看，国内CRPA以产KPC酶为首要耐药机制，少数为NDM等金属酶介导耐药。

3. CRPA非产酶耐药机制

病例1：老年卧床吸入性肺炎合并CRPA感染

1. 基础信息

患者为85岁男性，主诉咳嗽、咳痰伴发热10天。

2. 现病史

患者于10天前因“肺栓塞”于我科出院后开始出现阵发性咳嗽，咳中等量黄白色黏痰，痰难以咳出，咳嗽时有气促，休息后稍缓解，伴发热，体温在38.0～38.5°C之间波动，无明显畏寒、寒战，家中留置胃管鼻饲，但反复自行拔除，经口进食时有呛咳，无恶心、呕吐，曾在当地社区医院就诊，具体用药不详，疗效欠佳，遂来我院急诊就诊。急诊查胸部CT示双侧胸腔积液，双肺间质性炎症。给予哌拉西林他唑巴坦抗感染、抗心衰及对症支持治疗。为求进一步诊治，拟”肺炎”收住我科。患者近半月来卧床，生活不能自理，嗜睡，体重较前无明显下降。

3. 既往史

患者平素身体健康状况差，有COPD病史多年，长期家庭氧疗，规律使用支气管舒张剂治疗（具体不详）；有帕金森病史多年，长期规律服用药物治疗；患有高血压多年，目前服用硝苯地平控释片降压。2021年10月23日因腹痛在我科住院，诊断"急性肺动脉栓塞症（高危组）、急性肠系膜上动脉栓塞、男方隐性梅毒"，好转后出院, 规律口服利伐沙班15 mg qd抗凝。40余年前有阑尾炎手术史, 10余年前有左脚骨折病史, 脚内钢板固定。

4. 体格检查

体温37.2°C，脉搏110次/min，呼吸25次/min，血压125/90 mmHg。精神差，嗜睡状，疼痛刺激可睁眼，卧位，查体欠合作；桶状胸，双下肺叩诊浊音，双上肺叩诊过清音，呼吸音减弱，可闻及少量痰鸣音，骶尾部可见一创腔，大小约0.2 cm×0.3 cm×3 cm，基底无法评估，黄色渗液少量，伴臭味，周边皮肤泛白，大便失禁，肛周皮肤潮红。双下肢轻度浮肿。

5. 入院诊断

①双肺吸入性肺炎; ②急性肺动脉血栓栓塞症(低危组); ③慢性阻塞性肺疾病; ④帕金森病; ⑤褥疮; ⑥急性肠系膜上动脉栓塞; ⑦高血压病; ⑧男方隐性梅毒。

6. 影像学与临床特征

胸部CT未见大片肺实质渗出病灶，以双下肺间质性改变为主，双侧胸腔积液且左侧积液量更多，部分左侧胸腔积液呈包裹性改变（图1）。

图1  2021年11月10日入院胸部CT

7. 治疗经过

（1）初始治疗与疗效不佳原因分析：患者入院时高热峰值达39℃以上，同时合并低血压。初始考虑合并多重耐药菌及厌氧菌感染，予美罗培南联合利奈唑胺抗感染，但患者体温仅小幅下降，持续波动于38.5℃左右（图2），感染无法控制。

图2  患者用药后体温变化情况

图3  复查胸部CT（2021年11月19日）

（2）病原学确诊与耐药判定: 完善支气管镜检查, 直视下见气道内大量脓性分泌物, 主支气管被脓性分泌物填塞(图4); 支气管肺泡灌洗液培养检出PA（+++），经药敏结果证实为CRPA。同时，褥疮分泌物、鼻饲管分泌物也培养出CRPA。

图4  气管镜检查所见

（3）调整治疗方案与转归：更换抗感染方案为头孢他啶阿维巴坦。治疗后患者体温逐步恢复正常（图5）。1周后（2021年11月26日）复查胸部CT示肺部炎症明显吸收，双侧胸腔积液逐步消退（图6）。患者病情好转顺利出院，后期复查气管镜未见管腔内再出现脓性分泌物（图7）。

图5  治疗期间患者体温变化情况

图6  复查胸部CT（2021年11月26日）

图7  2022年7月26日复查气管镜

病例2：肺癌术后支气管胸膜瘘合并CRPA感染

1. 基础信息

患者为85岁男性，主诉：肺癌术后17天，咳嗽、咳痰、发热5天。

2. 现病史

患者17天前（2022年6月24日）在我院胸外科行“胸腔镜辅助小切口左上肺叶切除术+肺门纵隔淋巴结清扫”，术程顺利，术后伤口愈合好。

5天前无明显诱因出现发热，多于中午或晚上出现，体温最高38.9°C，有咳嗽、咳黄白色黏痰，伴左侧胸闷痛、活动后气促，于2022年7月8日至中山市古镇人民医院，查CRP 188.1 mg/L，WBC 17.17×10⁹/L，NEU 15.7×10⁹/L；胸部CT示左侧液气胸，肺组织被压缩约50%；左肺上叶未见显示，左肺上叶支气管斑片状高密度影，考虑术后改变。考虑“社区获得性肺炎、肺癌术后、左侧液气胸、低钠低氯血症”予抗感染、补液等治疗，咳嗽较前缓解，但仍有反复发热。当地医院建议上级医院进一步治疗。

2天前（2022年7月9日）至我院急诊就诊。查血常规：CRP 275.62 mg/L，WBC 20.3×10⁹/L，NEU 19.03×10⁹/L，Hb 118 g/L，PLT 335×10⁹/L；急诊生化组合：Na⁺ 127 mmol/L，CREA 49 μmol/L，ALB 28 g/L；D-二聚体1.61 mg/L FEU；PCT 0.91 ng/ml，NT-proBNP 347.0 pg/ml；凝血功能：PT 17.4秒，APTT 44.6秒，FIB 7.01 g/L；胸部CT：对比2022年5月30日术前胸部CT，左肺部分切除术后改变，左侧液气胸并包裹性积液，肺体积压缩约60%，胸腔内引流管留置；双肺散在炎症，以左残肺为著；右肺上叶前段及左肺部分支气管扩张。予胸腔闭式引流术持续引流胸腔积液，先后予哌拉西林他唑巴坦4.5 g q8h静脉滴注（7月9-10日）、亚胺培南2 g q8h静脉滴注（7月10-11日）抗感染，纠正水电解紊乱等对症支持治疗。现为进一步治疗收入我科。起病以来，食欲睡眠一般，二便正常，体重无明显变化。

3. 既往史及其他

8年前曾行痔疮手术。4月余前在我院确诊肺鳞癌T4N0M0，ⅢA期并行TC方案化疗+纳武利尤单抗新辅助治疗。2022年6月24日在我院胸外科行“胸腔镜辅助小切口左上肺叶切除术+肺门纵隔淋巴结清扫”。术后病理：未见明确存活肿瘤细胞，支气管断端切缘未见癌。自诉“湿疹”病史30余年，长期口服及外涂药物治疗，否认高血压、糖尿病、冠心病病史；否认肝炎、结核等传染病病史；否认外伤、输血史；对“鸡蛋、西红柿、氯雷素滴眼液、磺胺类药物”过敏。预防接种史不详。

个人史、婚育史、家族史均无特殊。

4. 体格检查

体温38°C，脉搏96次/分，呼吸19次/分，血压108/62 mmHg；左侧语颤强于右侧，右肺叩诊呈清音，左肺叩诊浊音，右肺呼吸音清，左肺呼吸音减低，双肺可闻及湿性啰音。

5. 辅助检查

• 胸部CT：左侧术后液气胸表现显著，胸腔内可见多发包裹性粘连，伴大量残余肺组织及广泛渗出影；病变区域既有气体、液体并存，靠后段的积液也呈明显的包裹性改变（图8）。

图8  患者入院胸部CT（2022年7月10日）

• 急诊血常规+C反应蛋白组合：CRP 196.24 mg/L，WBC 6.57×10⁹/L，NEU 4.96×10⁹/L，Hb 107 g/L。

• 急诊生化+肝功+肝酶组合：Na⁺ 125 mmol/L，CI^- 88 mmol/L，CREA 62 μmol/L，ALB 34 g/L，ALT 91 U/L，AST 103 U/L。

• PCT 0.41 ng/ml。

• 出/凝血常规：D-二聚体1.36 mg/L FEU，PT 18.5秒，APTT 46.9秒，FIB 5.60 g/L。

• 肺肿瘤组合：CEA 29.94 μg/L，NSE 144.40 ng/ml，SCC 11.10 μg/L，CFRA21-1 321.47 ng/ml，CA125 408.30 U/ml。

• 痰培养组合：显微镜检查（普通细菌）WBC 10～25/LP，鳞状上皮10～25/LP，未找到细菌，显微镜检查找到真菌（有孢子和假菌丝）++。

• 粪便常规检查未见异常。

• 病原学与药敏结果（7月12日）：入院后送检胸水及外周血NGS，均检出PA；胸水培养确诊PA，药敏提示亚胺培南耐药、美罗培南敏感，符合CRPA诊断标准。

6. 治疗经过

（1）抗感染及对症治疗：2022年7月15日复查胸部CT示左肺术后残肺渗出明显（图9），不排除合并支气管胸膜瘘。予亚胺培南2 g q8h静脉滴注（7月11-15日）经验性抗感染，7月15日根据胸水培养药敏结果改予哌拉西林他唑巴坦4.5 g q8h静脉滴注（7月15-23日）抗感染。予以胸腔置管持续引流、补充白蛋白、积极营养、止咳、化痰、纠正电解质紊乱、护肝等治疗。

图9  复查胸部CT（2022年7月15日）

（2）瘘口封堵：经过上述治疗，患者依旧持续发热，肺部炎症吸收不佳。7月13日行支气管镜检查明确病变位置，确定左下叶背段外侧支B6b为支气管胸膜瘘瘘口，镜下可见气体持续溢出（图10）。7月19日于全麻下行生物胶左下叶背段支气管胸膜瘘封堵术，封闭瘘口减少感染迁延途径，术程顺利。

图10  气管镜检查明确支气管胸膜瘘位置

（3）抗感染方案调整及预后：根据病情及检验检查结果调整抗感染方案为头孢他啶阿维巴坦2.5 g q8h静脉滴注+阿米卡星60 mg qd静脉滴注。后续患者体温、白细胞计数逐步恢复正常（图11）。治疗2周后复查胸部CT，左侧包裹性积液明显减少，肺部炎症渗出显著吸收（图12）。患者最终顺利出院。

图11  调整治疗后患者白细胞变化趋势

图12  复查胸部CT（2022年8月2日）

结构性肺病合并CRPA感染多见于老年、有基础疾病、反复住院、长期抗生素暴露、卧床误吸及外科术后患者，临床诊疗不能仅局限于抗菌药物选择，需建立患者基础状态、实验室检验、影像学评估、抗菌药物个体化选用、支气管镜/内镜介入相结合的综合诊疗模式。

临床遇到抗感染治疗无效的CRPA感染患者，需常规评估病原体类型、合并症与并发症、气道及胸腔引流通畅性、基础疾病控制情况，排除诊断偏差与药物热；对于存在痰栓阻塞、胸腔包裹性积液、支气管胸膜瘘的患者，需及时通过支气管镜廓清气道、介入封堵瘘口、穿刺置管引流，解除引流不畅诱因。

抗菌药物选择方面，需结合国内CRPA耐药谱特征，同时严格遵循国内外相关指南推荐，结合药敏结果、药代动力学特点及患者脏器功能个体化给药，最大程度提升重症及慢性结构性肺病合并CRPA感染的临床救治成功率，改善患者远期预后。