侵袭性肺曲霉病临床特征与药物治疗策略

作者：田翠杰

单位：河南省人民医院RICU

侵袭性肺曲霉病（IPA）是临床常见的侵袭性真菌病，在重症监护室（ICU）、血液科、呼吸科等科室高发，具有发病率高、进展迅速、病死率高的特点。随着免疫抑制人群扩大、病毒感染后并发症增多，该病已成为威胁公共卫生与患者生命的重要疾病。本文结合流行病学特征、疾病进展规律、精准诊断方法及一线药物治疗优势，系统阐述IPA的规范化诊疗要点。

一、侵袭性曲霉感染流行现状

真菌病已成为全球日益严重的公共卫生问题，国际社会对其关注度持续提升。2022年10月，世界卫生组织（WHO）公布首份真菌重点病原体清单，列出19种真菌菌种，倡导全球重视真菌感染的公共卫生影响。2025年4月，WHO发布首份真菌感染检测与治疗报告，建议加强全球监测与药物研发投入。美国疾病控制与预防中心（CDC）将2025年9月15日至19日设定为真菌病宣传周，推动全球提升真菌病认知水平。2025年国内最新研究显示，2000—2024年我国侵袭性真菌病相关文献发表量呈逐年上升趋势，反映国内学界对该病的研究与关注不断加深。

1. 全球发病与死亡负担沉重

2024年The Lancet Infectious Diseases杂志发表的荟萃分析显示，全球每年约655万人罹患严重侵袭性真菌病，超375万人因此死亡，总死亡率达68%，疾病负担远超多数常见感染性疾病。

2. 肺部是主要感染部位

2021年Microb Pathog杂志发表的一项纳入1477例ICU患者的分子流行病学研究显示，490例确诊或临床诊断为侵袭性真菌病，其中肺部是最常见感染部位，占比达54.9%，显著高于鼻窦、伤口、泌尿系统等其他部位。

3. 曲霉是肺部真菌感染首要致病菌

中国真实世界观察性研究纳入1368例住院肺真菌感染患者与1313例门诊患者，结果显示住院患者中导致肺真菌感染最常见的致病菌是曲霉（56.7%），且肺曲霉病整体呈显著增加趋势；需要强调的是，该研究数据不包括实体器官移植接受者、某些实体肿瘤患者、其他免疫功能低下或肝功能衰竭患者。另一项覆盖8个国家30个ICU中心的观察性研究显示，在纳入的563例侵袭性曲霉病患者中，肺部感染占比高达91.8%，同时肺曲霉感染病死率为40%～90%，高于肺念珠菌（80%）、肺隐球菌（20%～70%）、肺孢子菌（30%～50%）、肺毛霉（29.4%～40.8%）等其他真菌，是病死率最高的肺真菌感染类型。

二、IPA病情凶险，急需早诊早治

IPA的病理进展分为支气管侵袭与血管侵袭两个阶段，中性粒细胞减少患者可在数小时内进展至血管侵袭，非中性粒细胞减少患者也可在数天内发展为血管侵袭，肺组织损伤快速加重，易出现肺梗死、大出血等严重并发症。

1. 短期病死率极高

2023年Front Cell Infect Microbiol杂志发表了一项国内前瞻性研究，共纳入2022年12月1日至2023年2月28日期间入住ICU的123例COVID-19患者，并在入住ICU 3天后确诊COVID-19相关肺曲霉病（CAPA），入住11天内病死率达66.7%，提示病毒感染合并曲霉感染会显著提升死亡风险。

2. 未及时治疗者预后极差

2025年Frontiers in Microbiolog杂志发表的一项纳入216例IPA患者的回顾性研究显示，接受规范抗真菌治疗者中位生存期为130天，未接受治疗者中位生存期仅为20天，生存期缩短幅度达85%，充分证实及时干预对改善预后的关键作用。

3. 早期治疗可显著降低死亡率

2022年Int J Infect Dis杂志发表的一项观察性研究将423例IPA患者分为入院7天内抗真菌治疗组（早期治疗）与8~28天抗真菌治疗组（延迟治疗），结果显示早期治疗死亡率为30%，延迟治疗为42%，早期干预可降低29%的死亡风险。

三、IPA精准诊断：BALF为首选检测标本

快速、精准的诊断是改善IPA患者预后的前提，选择高效的检测标本与方法，是实现早期诊断的核心环节。研究发现，即使接受了抗真菌治疗，慢阻肺伴IPA患者病死率仍然高达77%，这与延误诊断和治疗有关。另外一项回顾性分析纳入2010—2016年间Grand Strand医疗中心的117例肺曲霉培养阳性患者，结果显示，1周内确诊者死亡率为17%，延迟诊断者死亡率升至75%。由此可见，诊断延迟会大幅提升死亡风险。

1. 指南共识推荐BALF用于IPA快速诊断

2016年美国感染病学会（IDSA）曲霉病诊治指南推荐标准化支气管肺泡灌洗操作，将支气管肺泡灌洗液（BALF）常规送检真菌培养、细胞学检查及非培养快速检测。2024年《重症新型冠状病毒感染合并侵袭性肺曲霉病和肺毛霉病诊治专家共识》《慢性阻塞性肺疾病伴肺曲霉病诊治和管理专家共识》均推荐对疑似患者进行BALF病原学检测。

2. BALF检测优势突出

呼吸道样本是真菌诊断的首选样本，2024年《重症新型冠状病毒感染合并侵袭性肺曲霉病和肺毛霉病诊治专家共识》指出，肺部曲霉属微生物检测的送检样本中，BALF的优先级别最高。在各类呼吸道标本中（表1），BALF可结合支气管镜直视下病变定位实现针对性采样，同时适用于曲霉抗原检测与PCR检测，敏感性与特异性均为最高。组织活检虽为确诊金标准，但存在抽样误差、出血与气胸风险，重症患者获取难度大；保护性毛刷、盲法BALF、气管内吸引物、深部痰液等标本，在检测准确性或临床可及性上均劣于BALF。

表1  各类呼吸道标本的比较

3. BALF样本检测性能优于血液样本

相较于血液样本，BALF样本用于IPA诊断敏感性和准确率更高。国外研究显示，BALF半乳甘露聚糖（GM）试验诊断IPA的敏感性（64.9%）和阴性预测值（85.2%）均显著高于血清GM试验（24.9%，70.5%），临床应用价值可靠。对于重症肺炎（含真菌感染）患者，BALF宏基因组二代测序（mNGS）敏感性为100%，诊断准确率达96%，远高于血浆mNGS（42%，46%），是重症患者病原检测的优选方式。

四、IPA药物治疗

侵袭性肺曲霉病IPA进展迅速，临床需选择抗菌活性适配、起效较快、肺部靶向性好的治疗药物，以快速控制感染、改善预后。临床治疗中，需结合药物抗菌谱、血药浓度达标速度、肺部组织渗透性及PK/PD靶值达标率等关键指标，选择合适的一线治疗药物，同时注重药物对肺部真菌的清除效果，为患者提供个体化治疗方案。

伏立康唑是国内外指南推荐的IPA一线治疗药物，在药代动力学、组织分布、抗菌活性等方面具备显著优势，契合IPA快速进展的治疗需求。该药具有一定的优势，例如：抗菌谱广，对曲霉活性优异（表2）；血药浓度达标速度快；肺部组织渗透性极佳；早期PK/PD靶值达标率高；肺部真菌清除率高。

表2  几种抗真菌药物的抗菌谱

一项覆盖12个国家30个ICU中心的药代动力学研究显示，伏立康唑治疗重症侵袭性真菌感染1~3天，PK/PD靶值达标率为57.1%，高于两性霉素B脂质体的41.7%；治疗IPA1~3天达标率为52.9%，高于泊沙康唑的37.5%，早期治疗暴露更充分。国内一项针对老年白血病合并肺真菌感染的研究显示，伏立康唑组肺部真菌清除率为82.4%，显著高于两性霉素B组的67.7%，真菌清除率提升22%，临床杀菌效果更优。

五、IPA临床治疗转归：快速控制感染，优化医疗资源利用

IPA的临床治疗核心目标是快速控制感染、缓解症状，同时优化医疗资源利用，契合DRG支付改革下的临床管理需求。有效的治疗方案可在短时间内缓解患者呼吸困难、低氧等重症表现，缩短感染控制时间与整体用药时长，加速肺部病灶吸收，帮助患者更快恢复。伏立康唑可实现24小时快速缓解患者症状，呼吸情况逐步好转；并且可在3天内控制感染，缩短35%的用药时间，提升治疗效率。此外，伏立康唑还能显著缩短肺部阴影消失时间。2016年IDSA指南、2020年ECMM/ISHAM新冠相关肺曲霉病共识、2022年重症肝病合并侵袭性真菌感染共识、2024年重症新冠合并IPA共识等国内外权威文件，均将伏立康唑列为IPA一线或首选治疗药物，临床地位明确。

DRG的实施促使医院更加注重有效管理和优化病例的治疗流程，避免不必要的医疗操作。从医疗资源利用角度，合理的治疗方案可显著缩短患者住院时间，降低治疗成本，同时提升治疗效率，减少医疗资源消耗。国内外权威指南与共识均明确了IPA一线治疗药物的选择原则，为临床规范化治疗提供了重要依据，助力改善患者预后。

六、总结

侵袭性真菌病全球年死亡率达68%，肺部为主要感染部位，曲霉是肺真菌感染的首要致病菌，IPA的发病率与病死率均处于高位。该病进展极为迅速，数天内可进展为血管侵袭，11天病死率达66.7%，未及时治疗者中位生存期仅20天，因此早诊早治是改善患者预后的关键。

在诊断方面，BALF样本是IPA诊断的优先选择，其检测敏感性与准确率显著优于血液样本，可实现疾病的快速精准诊断。在治疗方面，需遵循指南推荐原则，选择合适的一线治疗药物，通过科学规范的治疗，快速缓解患者症状、控制感染，缩短治疗周期与住院时间，降低治疗成本，同时提升真菌清除效果，改善患者临床转归，推动IPA规范化治疗的开展。

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作者介绍

田翠杰

河南省人民医院呼吸与危重症医学科，副主任医师；中华医学会呼吸病学分会呼吸危重症学组委员，河南省重症医学会呼吸重症分会委员，中国重症肺EIT工作组核心成员，河南省医师协会抗菌药物合理应用管理分会委员，中国医药教育协会肺结节多学科诊疗专业委员会委员，河南省康复医学会肺康复分会委员；发表SCI、中华文章10余篇、获得河南省医学科技奖三项；擅长免疫功能受损相关重症感染、复杂呼吸衰竭引起的脱机困难、慢阻肺急性加重及急性重症间质性肺疾病的救治，尤其是机械通气、ECMO等呼吸支持技术在危重症患者中的应用。