应对CRO感染挑战，如何科学选择新型内酰胺酶抑制剂复方制剂

一、中国CRO耐药现状与临床困境

目前我国碳青霉烯类耐药革兰阴性菌（CRO）感染呈现高发、复杂、难治特征，细菌常表现为广泛耐药甚至全耐药，可选用抗菌药物极度有限，不仅显著加重医疗负担，还导致患者病死率持续居高不下。多项中国多中心研究证实，碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）感染患者的死亡风险与经济负担均高于碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）与碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌（CRPA）。

2025年CHINET监测数据显示，我国的碳青霉烯类耐药肠杆菌目（CRE）菌株中超七成为CRKP，其中82.9%的菌株产KPC酶，成为CRE最主要的耐药机制。从碳青霉烯酶分型分布来看，KPC型占比82.9%，金属酶（MBL）占12.8%，双碳青霉烯酶占3.3%，KPC变异体占0.7%。临床常见革兰阴性菌对碳青霉烯类的耐药形势依旧严峻，CRKP、CRAB、CRPA的耐药率均处于较高水平，给临床抗感染治疗带来极大挑战。

高毒力CRKP（hv-CRKP）的流行呈逐年上升趋势，其检出率从2016年不足30%攀升至2020年的45%以上，这类菌株所致感染患者30天死亡率显著升高。尽管hv-CRKP毒力强、耐药谱广，但体外药敏结果显示，其对替加环素、多黏菌素及头孢他啶阿维巴坦仍保持较好敏感性，为临床治疗提供了有限但关键的选择。

二、新型β-内酰胺酶抑制剂复方制剂的研发与发展

β-内酰胺酶是革兰阴性菌对β-内酰胺类抗生素耐药的核心机制，该酶可水解β-内酰胺环导致抗生素失活。为应对这一问题，小分子β-内酰胺酶抑制剂（例如，舒巴坦、他唑巴坦）与β-内酰胺类抗生素组成复方制剂，成为克服耐药的重要方向。

自2000年首次报道CRE以来，KPC、OXA-48、金属酶等耐药机制陆续被发现，同期阿维巴坦等新型酶抑制剂被成功研发，后续多款新型β-内酰胺酶抑制剂复方制剂相继问世，包括头孢他啶阿维巴坦、头孢洛生他唑巴坦、美罗培南法硼巴坦、亚胺培南-西司他丁-瑞来巴坦、舒巴坦-度洛巴坦、氨曲南-阿维巴坦等，标志着CRO抗感染治疗正式进入β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂（BL-BLI）时代。

从药物发展历程来看，抗生素研发历经问世前阶段、黄金时代、Me-too药物阶段，逐步进入后抗生素时代，而β-内酰胺酶与耐药机制的不断演变，直接推动了新型酶抑制剂复方制剂的快速迭代，成为破解碳青霉烯类耐药的关键手段。

三、新型BL-BLI药物的评估体系

临床遴选新型BL-BLI药物，需结合多方面特征综合判断，具体包括：酶抑制剂本身的抑酶能力、应对耐药突变的能力、对不同耐药菌与感染部位的抗菌活性、药代动力学/药效学（PK/PD）达标情况、上市前与真实世界临床疗效、联合用药价值以及国内外指南推荐地位。基于该体系，可对头孢他啶阿维巴坦、亚胺培南-西司他丁-瑞来巴坦、头孢洛生他唑巴坦等主流药物进行系统对比。

四、酶抑制剂的结构差异与抑酶谱特征

1. 酶抑制剂的分类与结构特点

酶抑制剂分为第一代与新一代两类，二者结构与抑酶能力差异显著：

（1）第一代酶抑制剂：以舒巴坦、他唑巴坦为代表，属于青霉烷砜类，含β-内酰胺环结构，为不可逆竞争性抑制剂，仅对超广谱β-内酰胺酶（ESBL）有良好抑制效果。

（2）新一代酶抑制剂：以阿维巴坦、瑞来巴坦、度洛巴坦为代表，属于二氮杂双环辛酮（DBO）类，不含β-内酰胺环结构，具备广谱抑酶作用与可逆抑酶效果，对A、C、D类酶均有较好抑制活性，仅瑞来巴坦对OXA-48类酶的抑酶证据尚不充分。

2. 不同酶抑制剂的抑酶谱对比

新一代酶抑制剂的抑酶谱显著优于第一代，具体表现为：

（1）舒巴坦、他唑巴坦仅对ESBL有效，对KPC、MBL、AmpC、OXA-48均无抑制作用。

（2）阿维巴坦对ESBL、KPC、AmpC、OXA-48均有效，对MBL无效。

（3）瑞来巴坦对ESBL、KPC、AmpC有效，对MBL、OXA-48效果有限。

（4）度洛巴坦对ESBL、KPC、AmpC、OXA-48均有抑制作用。

五、新型BL-BLI药物的抗菌活性差异

不同BL-BLI药物因酶抑制剂核心不同，对CRE、多重耐药/泛耐药铜绿假单胞菌（MDR/XDR-PA）及各类β-内酰胺酶的抗菌活性存在明显差异。

表1  不同酶抑制剂复方制剂对产酶耐药菌的活性差异

（1）头孢他啶阿维巴坦：以新一代酶抑制剂阿维巴坦为核心，对A类（KPC）碳青霉烯酶的抑制活性最强，同时对C类（AmpC）、D类（OXA-48）酶均有良好效果，对MDR/XDR-PA也表现出明确抗菌活性；仅对B类金属酶无抑制作用。

（2）氨曲南阿维巴坦：同样以阿维巴坦为核心，其对A类（KPC）、C类、D类酶的活性参照头孢他啶-阿维巴坦。因氨曲南本身对金属酶稳定，该复方可有效覆盖B类金属酶，弥补了阿维巴坦的短板；但目前缺乏足够临床数据证实其对MDR/XDR-PA的疗效，因此抗菌活性为“不确定”。

（3）头孢洛生他唑巴坦：其酶抑制剂为第一代的他唑巴坦，对A、B、C、D类β-内酰胺酶均无有效抑制作用，因此对CRE几乎无抗菌活性。仅在针对铜绿假单胞菌的研究中，显示出一定的抗菌效果，这也与其在MDR/XDR-PA一栏中的“+”对应。

（4）亚胺培南-西司他丁-瑞来巴坦（亚胺西瑞）对A类（KPC）和C类酶有一定抑制作用，但对B类金属酶、D类（OXA-48）酶的临床证据尚不充分；对MDR/XDR-PA则表现出明确抗菌活性。

国内多中心研究证实，CRKP对头孢他啶阿维巴坦保持高敏感率，耐药率仅3.7%，且CRKP菌株中KPC突变发生率极低，两项研究分别为0.11%与0.14%，远低于1%，为该药物的临床应用提供了重要依据。

六、耐药突变应对与酶抑制剂结构优化

理论上，瑞来巴坦作为阿维巴坦的改良衍生物，其研发目标之一便是提升对突变型KPC酶的抑制能力。然而，在临床抗菌活性对比中，亚胺培南-西司他丁-瑞来巴坦对A类（KPC）酶的活性仅为“+”级，远低于头孢他啶-阿维巴坦的“++”级，这与预期存在显著差异。

造成这一差异的核心原因，可从结构与药理特性两方面解析：

（1）KPC突变的临床实际发生率极低：多中心研究数据显示，临床分离的CRKP菌株中，携带KPC突变的菌株占比仅约千分之一，极低的突变率使其在真实世界中并非主要挑战。

（2）结构修饰带来的利弊权衡：瑞来巴坦在阿维巴坦的侧链上引入了哌啶环，这一修饰虽在一定程度上提升了分子稳定性、降低了水解速率，但其副作用同样显著——哌啶环改变了酶活性位点的水分子位置，导致瑞来巴坦对A类β-内酰胺酶的酰化速率显著降低，对这类酶的整体抑制效能较阿维巴坦下降了9~119倍。

这一发现引发了临床层面的思考：尽管瑞来巴坦的设计初衷是优化对突变酶的抑制，但这种改良以大幅降低基础抑酶活性为代价，在当前临床以野生型KPC为主、突变率极低的背景下，这种结构调整是否真正实现了临床获益，仍需进一步验证。

体外研究数据证实，阿维巴坦对KPC酶的抑制活性显著优于瑞来巴坦。针对产KPC-2肠杆菌科细菌——当以阿维巴坦替代瑞来巴坦时，63.6%的产KPC-2肠杆菌科菌株可恢复对亚胺培南的敏感性；若替代法硼巴坦，这一比例可达100%，菌株对美罗培南的敏感性完全恢复。

针对产KPC/GES酶的CRPA：头孢他啶-阿维巴坦可恢复55.6%的CRPA菌株对头孢他啶的敏感性；而亚胺培南-瑞来巴坦仅能恢复22.2%的CRPA菌株对亚胺培南的敏感性，法硼巴坦则无明显恢复效果。

这一结果凸显了阿维巴坦的关键优势：它不仅能高效抑制KPC酶，还能显著恢复CRPA菌株对头孢他啶、亚胺培南、美罗培南等传统抗菌药物的敏感性。碳青霉烯类药物本身具有强效抗菌活性，而阿维巴坦与这类药物的协同作用，为临床治疗产酶耐药菌感染提供了重要的治疗思路。

七、PK/PD特征与联合用药策略

1. 单药与联合用药的协同效应

头孢他啶阿维巴坦联合亚胺培南或美罗培南，对产KPC的肺炎克雷伯菌及其突变株均表现出协同杀菌作用，较单药治疗更显著抑制细菌生长，且更早达到杀菌效果。针对非产金属酶的CRPA/XDR-PA，头孢他啶阿维巴坦联合亚胺培南可使MIC值显著降低，成为治疗这类耐药菌感染的潜在方案。

2. 不同临床场景的联合用药方案

（1）产KPC酶的CRE感染：单用头孢他啶阿维巴坦即可获得理想疗效，其对产KPC、OXA-48等酶的CRE菌株的敏感性，显著高于其他新型β-内酰胺酶抑制剂复方制剂。

（2）合并金属酶的CRE感染：采用头孢他啶阿维巴坦联合氨曲南的方案，可同时覆盖丝氨酸碳青霉烯酶与金属酶，实现对CRE的全覆盖。

（3）若为KPC酶发生突变的CRE感染：头孢他啶阿维巴坦联合碳青霉烯类药物，仍能保持强效杀菌活性，有效应对KPC突变带来的治疗挑战。

药敏数据显示，头孢他啶阿维巴坦与氨曲南阿维巴坦对CRE、KPC-CRE、OXA-48 CRE的敏感率，显著高于头孢洛生他唑巴坦、亚胺培南-西司他丁-瑞来巴坦，是临床治疗CRE的优选药物。

八、特殊人群的PK/PD达标与适用范围

头孢他啶阿维巴坦获批用于自出生起全年龄段人群，填补了儿童耐药菌感染的治疗空白。多项Ⅰ期临床研究证实，该药物在新生儿至＜3月龄、3月龄至＜18岁儿童患者中，均可达到理想PK/PD靶值，临床与微生物学反应率均处于较高水平：新生儿至＜3月龄疑似/确诊革兰阴性菌感染患儿，临床与微生物学反应率均≥80%；23月龄至＜18岁复杂性腹腔感染、尿路感染患儿，临床反应率接近80%；儿童患者的血浆暴露量与PK/PD达标概率，与成人患者基本一致。

除儿童患者群体外，临床抗感染治疗还需关注病原菌覆盖、感染部位穿透性及特殊人群（如肾功能异常、肥胖、重症患者）的药物暴露情况，这些因素直接影响治疗成功率。

头孢他啶阿维巴坦在多类病原菌及感染部位中均展现出优异的PK/PD达标率：对CRE达标率>90%，对PA达标率达99%；在复杂性腹腔感染（cIAI）、复杂性尿路感染（cUTI）、医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎（HAP/VAP）及中枢神经系统感染中，达标率均稳定在98%以上，尤其对中枢神经系统感染的达标率为100%，为临床不明部位重症感染的经验性治疗提供了可靠保障。

相比之下，头孢洛生他唑巴坦对CRE的相关研究数据有限，且在中枢神经系统感染中的PK/PD达标率不足30%，穿透性与抗菌效能均存在明显短板；亚胺培南-西司他丁-瑞来巴坦则缺乏针对CRE、PA及腹腔、尿路、中枢神经系统感染的完整PK/PD研究数据，临床应用的循证支持尚不充分。

头孢他啶阿维巴坦在重症患者、不同肾功能水平及肥胖人群中，常规剂量下的PK/PD达标率均>95%，表现出稳定的药代动力学特征。而头孢洛生他唑巴坦在重症患者中的达标率随剂量差异波动较大，亚胺培南-西司他丁-瑞来巴坦则缺乏重症及肥胖人群的针对性研究数据，无法明确其在这类高危人群中的达标情况。

九、新型BL-BLI药物的临床疗效证据

1. 临床研究对比

（1）头孢他啶阿维巴坦：所有Ⅲ期临床研究均以碳青霉烯类为对照，覆盖HAP/VAP、cIAI、cUTI，临床治愈率、微生物清除率与碳青霉烯类相当，CRE感染亚组临床反应率更高、死亡率更低。

（2）头孢洛生他唑巴坦：HAP/VAP、cIAI研究以碳青霉烯类为对照，疗效与对照药相当，对铜绿假单胞菌感染有一定优势。

（3）亚胺培南-西司他丁-瑞来巴坦：HAP/VAP研究以哌拉西林他唑巴坦为对照，28天全因死亡率显著高于对照组（11.2% vs 5.9%），且cIAI、cUTI仅完成Ⅱ期临床，未开展Ⅲ期验证，证据强度不足。

2. 顶级期刊对研究证据的质疑

2023年BMJ杂志发表评论指出，亚胺培南-西司他丁-瑞来巴坦的cIAI、cUTIⅡ期研究中，超85%入组患者为亚胺培南敏感菌株，未纳入耐药菌株，无法验证瑞来巴坦的实际疗效，且非劣效性界值未达到临床认可标准，研究设计存在明显缺陷，上市证据饱受学界质疑。

3. Meta分析与真实世界研究证据

头孢他啶阿维巴坦上市时间较长，已积累了丰富的循证医学证据，Meta分析与真实世界研究均证实其在革兰阴性菌感染中的疗效优势。

2018年一项纳入12项研究、4951例患者的Meta分析，对比了头孢他啶阿维巴坦与碳青霉烯类药物治疗革兰阴性菌感染的效果。结果显示，二者总体临床有效率与细菌清除率相当；在CRE感染亚组中，头孢他啶阿维巴坦的临床反应率更高，患者死亡率更低。2024年另一项纳入4项研究、1546例患者的Meta分析，聚焦泛耐药铜绿假单胞菌（XDR-PA）感染，对比头孢他啶阿维巴坦与头孢洛生他唑巴坦、多黏菌素的疗效。结果显示，头孢他啶阿维巴坦治疗的患者院内死亡率更低，疗效更具优势。

针对CRE感染的多国多中心研究一致证实，头孢他啶阿维巴坦疗效显著，尤其在机械通气的重症患者中，其治疗获益明确。针对XDR-PA感染的多中心队列研究显示，头孢他啶阿维巴坦与头孢洛生他唑巴坦的总体疗效相当；而单中心队列研究进一步发现，头孢他啶阿维巴坦治疗XDR-PA感染的临床治愈率甚至优于头孢洛生他唑巴坦。

3. 重症与特殊人群的临床应用价值

重症感染及特殊人群的治疗需求，是临床选择抗菌药物的重要考量。这类人群往往合并肾功能损伤、器官功能支持（如ECMO）、胰腺炎、血液病或移植状态，同时儿童、高龄患者也是感染高危群体，因此需要药物具备广泛的适用范围与良好的安全性保障。

头孢他啶阿维巴坦在上述人群中均已开展针对性研究：在肾功能异常（包括AKI、不同CrCl水平）、ECMO支持、重症胰腺炎、血液病、移植术后、儿童及高龄患者中，均证实了其稳定的疗效与可靠的安全性。这意味着该药物能够覆盖临床绝大多数复杂感染场景，为重症患者的治疗提供了更全面的保障。

十、新型BL-BLI药物的安全性特征

三款主流药物的安全性差异明显：

（1）头孢他啶阿维巴坦：肝功能损伤无需调整剂量，转氨酶升高发生率1.0%～10%；急性肾损伤发生率0.1%～1.0%，肌酐清除率≤50 ml/min需调整剂量；中枢神经系统不良反应发生率低，癫痫发作风险显著低于亚胺培南-西司他丁。

（2）亚胺培南-西司他丁-瑞来巴坦：高剂量下转氨酶升高发生率21.5%，肾毒性发生率10.3%，肌酐清除率＜90 ml/min需调整剂量。

（3）头孢洛生他唑巴坦：肝功能损伤无需调整剂量，高剂量下转氨酶升高发生率11.9%、肾功能损伤发生率8.9%、颅内出血发生率4.4%，肌酐清除率≤50 ml/min需调整剂量。

十一、指南推荐地位与临床选择策略

头孢他啶阿维巴坦是国内外指南推荐最全面、适用范围最广的BL-BLI药物，在多项权威指南中均获优先推荐。临床选择BL-BLI药物时，需以酶抑制剂的抑酶谱为核心依据，结合病原菌类型、感染部位、患者器官功能与耐药风险综合判断。针对我国以CRKP、KPC酶为主的CRO流行特征，头孢他啶阿维巴坦凭借广谱抑酶、高敏感率、全年龄段适用、循证证据充分、指南推荐等级高等优势，成为CRO尤其是CRE、CRPA/XDR-PA感染的首选治疗药物。

十二、总结

我国CRO感染以CRKP为主要类型，KPC酶为核心耐药机制，高毒力菌株流行与高病死率成为临床突出问题。新型BL-BLI药物的问世，为破解碳青霉烯类耐药提供了关键方案，不同药物因酶抑制剂结构差异，在抑酶谱、抗菌活性、临床疗效、安全性与指南推荐上存在显著区别。合理应用这类新型复方制剂，结合精准的联合用药策略，可有效提升CRO感染救治成功率，降低患者病死率，助力临床耐药菌感染防控。

作者介绍

崔娜

首都医科大学附属北京朝阳医院重症医学科常务副主任，主任医师，教授，博士研究生导师；北京医学会重症医学分会副主任委员，北京医师协会重症医学青年医师分会副会长，中国女医师协会重症医学专业委员会常委，国家卫健委高级人才评价项目专家，教育部学位评审专家。