重症肺炎合并多基础疾病患者的诊疗策略与临床抉择

汇报：吴嘉雯

单位：浙江省医疗健康集团衢州医院呼吸与危重症医学科

1. 一般情况

患者, 男性, 60岁, 退(离)休人员。因呼吸困难3小时于2023年10月17日11时25分入院。

2. 既往史及其他

2003年曾患肺结核，正规抗结核治疗后治愈；有糖尿病病史5年，未正规药物治疗，血糖控制不详，有高血压病史，长期口服予苯磺酸氨氯地平片降压治疗，血压控制可；有房颤病史5年，未正规治疗；有类风湿关节炎、间质性肺病病史，曾行环磷酰胺治疗，现白芍总苷胶囊、羟氯喹、尼达尼布、甲泼尼龙片治疗中。有"磺胺及头孢呋辛"药物过敏史。

3. 入院抢救经过

患者入院3小时前开始出现呼吸困难，无咳嗽咳痰，家属送入我院。2023年10月17日10:23送至我院急诊。查体：血压206/96 mmHg，脉搏151次/分，末梢血氧饱和度测不出，体温36.6℃，呼吸50次/分。

血气分析：pH 7.390，二氧化碳分压（PaCO2）23.0 mmHg，氧分压（PaO2）34.0 mmHg，严重呼吸衰竭。急诊立即予气管插管机械通气治疗，考虑病情危重，予收住RICU进一步治疗。RICU复查血气分析示：pH 7.17，PaO2 68 mmHg，PaCO2 62.8 mmHg。

4. 影像学检查

2023年9月14日（基础状态）：可见双侧胸膜下不规则网格影和渗出、实变影，肺部呈现结缔组织疾病相关间质性肺病（CTD-ILD）表现（视频1）。

视频1：患者胸部CT（2023-09-14）

10月17日急诊胸部CT示双侧少量胸腔积液，双肺实变较前增多（视频2）。

视频2：入院胸部CT（2023-10-17）

5. 补充病史

患者2023年10月14日在我院风湿免疫科使用注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白后出院，10月15日参加婚礼聚餐。10月16日在家开始出现胸闷、气闭不适，当时未在意，也未做特殊处理。10月17日开始，胸闷气闭进一步加重，伴气急，遂送至我院急诊就诊，患者家中养鸡鸭并有接触史。

1. 初步诊断

结合患者症状、体征、影像学及实验室检查，初步诊断为：①重症肺炎，Ⅰ型呼吸衰竭；②类风湿性关节炎，间质性肺病；③2型糖尿病；④高血压。

2. 初始治疗方案

（1）呼吸支持：气管插管机械通气，俯卧位，吸入氧浓度（FiO2）80%，维持SpO2＞95%。

（2）病原学排查：采集支气管肺泡灌洗液（BALF）进行培养及二代测序（NGS），明确感染病原体。

（3）营养支持：留置鼻肠管，开放肠内营养，初始剂量40 ml/h，逐渐增加至目标热卡，动态监测营养指标及胃肠道耐受情况（如腹胀、腹泻）。

（4）血栓预防：静脉血栓栓塞症（VTE）风险评分6分（高危），但出血风险高，予气压治疗联合弹力袜机械预防VTE。

（5）奥美拉唑40 mg qd，人免疫球蛋白15 g qd（5天）。

3. 抗感染治疗策略

考虑患者有类风湿性关节炎、间质性肺病病史多年，长期反复使用激素治疗，免疫功能受损，曾参加婚礼聚餐，且有禽类接触史，考虑感染性因素可能性大。结合患者影像学表现，病原学主要考虑鹦鹉热、军团菌、支原体/衣原体、耶氏肺孢子菌、曲霉。此外，不能除外非感染性因素，例如CTD-ILD加重。

由于患者当时重症肺炎，肺部基础极差，大剂量血管活性药物维持血压，病情危重。初始采用广覆盖策略，予亚胺培南西司他丁0.5 g q6h静脉滴注，联合奥玛环素0.1 g qd静脉滴注，复方磺胺甲噁唑（SMZ）3片q6h口服，甲泼尼龙40 mg qd静脉滴注抗炎治疗。

4. 病情监测与调整

10月17日BALF NGS结果回报：肺炎克雷伯菌(序列数22)，白念珠菌(序列数9)，烟曲霉(序列数7)及人类疱疹病毒4型(EBV, 序列数29)；血NGS检出细环病毒(序列数6)。

结合病原学结果，调整抗感染方案：维持亚胺培南西司他丁和奥马环素治疗，停用SMZ，加用伏立康唑200 mg q12h静脉滴注抗真菌治疗，加用更昔洛韦300 mg q12h抗病毒治疗；持续俯卧位通气。

考虑患者短期脱机拔管困难, 10月25日予床边气管切开, 以便长期呼吸支持及气道管理。

5. 病原学

10月17日、19日及20日痰培养结果均为正常口腔菌群。

10月17、22及25日血培养结果均阴性。

10月25日灌洗液NGS回报：热带念珠菌（序列数83），EBV（序列数255），人类疱疹病毒1型（序列数32）。

6. 影像学结果

10月25日复查胸部CT：双上肺实变较前明显吸收（视频3）。

视频3：复查胸部CT（2023-10-25）

7. 感染指标变化趋势

10月17-25日，患者体温波动于37.3～39.0℃，炎症指标（PCT、IL-6）逐渐下降并趋于稳定（图1）。

图1  患者PCT和IL-6变化情况

1. 治疗方案优化

（1）抗感染调整：根据病情稳定情况，将亚胺培南西司他丁更换为头孢哌酮舒巴坦3.0 g q12h静脉滴注，伏立康唑改为口服（0.2 g q12h）。

（2）抗炎治疗：甲泼尼龙逐渐减量，维持40 mg qd静脉滴注。

（3）脏器支持：①呼吸支持：A/C模式，PEEP 6 cmH2O，PC 16 cmH2O，FiO2 40%，心率15次/分。逐渐尝试脱机，11月20日脱机成功。②循环：循环稳定，监测血压、心率、出入量。③抗凝调整：患者出血风险降低，予低分子肝素钠4100 IU qd皮下注射抗凝治疗。④营养支持：肠内营养混悬液40 ml/h，约1500热卡。

（4）其他辅助治疗：氨溴索30 mg qd祛痰，奥美拉唑40 mg qd抑酸。

2. 病情稳定

患者病情趋于稳定，但体温仍反复波动，10月25日体温最高39.0℃（图2）。期间并未调整治疗药物。

图2  患者10月17-25日体温变化情况

11月27日，患者病情稳定，予气管切开套管堵管，观察自主呼吸及氧合情况。

1. 病情反复

11月30日，患者出现胸闷气喘加重，气管镜检查见气道内大量脓痰，复查炎症指标明显升高，伴高热（39.2℃）、血压下降，再次出现呼吸衰竭。

2. 病原学再评估

立即重新置入气管切开套管，保证引流。

送检痰涂片及培养，细菌室回报考虑革兰阴性杆菌感染，（高毒力）肺炎克雷伯菌可能性大，加用美罗培南1.0 g q8h静滴。11月27日-12月2日患者仍反复高热。12月2日复查胸部CT示纵隔气肿，双肺渗出影较10月25日增多（视频4）。患者咳大量痰，高热，血氧饱和度持续下降，血压下降，再次机械通气，同时送检NGS，痰培养回报肺炎克雷伯菌。抗生素调整为国产头孢他啶阿维巴坦2.5 g q8h。

视频4：复查胸部CT（2023-12-02）

12月4日BALF NGS结果回报：肺炎克雷伯菌(序列数4282)、人疱疹病毒7型(序列数63)，光滑念珠菌(序列数29)，屎肠球菌(序列数504)，溶血葡萄球菌(序列数35)；同时检出CTX-M耐药基因(肺炎克雷伯菌来源)。痰培养药敏结果显示，该肺炎克雷伯菌对亚胺培南、美罗培南、头孢他啶、头孢吡肟等多种抗菌药物耐药，仅对多黏菌素和替加环素中介。

3. 抗感染方案调整

（1）抗感染+抗炎：持续予国产头孢他啶阿维巴坦2.5 g q8h静脉滴注，联合多黏菌素25万单位q12h雾化吸入；SMZ 2片鼻饲qod；利奈唑胺0.6 g q12h静脉滴注。

（2）脏器支持：①呼吸支持：A/C模式，PEEP 6 cmH2O，PC 16 cmH2O，FiO2 60%，心率18次/分；②循环：去甲肾上腺素维持血压，监测血压、心率及出入量；③予连续肾脏替代治疗（CRRT）改善脏器功能；④抗凝：患者血小板最低4×109/L，予弹力袜预防血栓；⑤营养支持：肠内营养混悬液40 ml/h。

（3）其他辅助治疗：氨溴索30 mg qd祛痰，奥美拉唑40 mg qd抑酸。

4. 病情监测

12月2-10日，患者炎症指标（PCT、WBC、CRP）反复（图3），且仍反复高热，提示感染控制不佳。

图3  患者炎症指标变化情况

1. 治疗方案调整

12月10日将抗感染方案中的国产头孢他啶阿维巴坦更换为原研头孢他啶阿维巴坦2.5 g q8h静脉滴注，其余治疗（多黏菌素雾化、SMZ口服、利奈唑胺静脉滴注、CRRT、呼吸支持、抗凝及营养支持）维持不变。

2. 疗效评估

更换原研头孢他啶阿维巴坦后，患者病情明显改善：①体温逐渐降至正常范围（图4）；②炎症指标：PCT从23.05 ng/ml降至6.74 ng/ml以下，CRP从254.4 mg/L降至45.1 mg/L（12月20日）。

图4  患者体温变化情况（2023年12月10-17日）

3. 用药感受

患者于12月10日使用原研头孢他啶阿维巴坦，感染控制效果明显，体温、PCT在用药期间有明显下降。头孢他啶阿维巴坦作为新型酶抑制剂复合剂，具有独特的作用机制，能有效覆盖以CRKP为代表的耐药菌感染，对肺部感染、血流感染、尿路感染等不同感染灶均有较好的抗感染效果。

1. 临床常见细菌分布与耐药现状

根据2024年上半年临床监测数据，临床分离排名前五位的细菌依次为大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌及鲍曼不动杆菌。不同科室的细菌分布存在显著差异，以呼吸科为例，鲍曼不动杆菌的检出率最高且均为耐药菌株，而肺炎克雷伯菌作为呼吸道感染的核心病原体，其耐药性演变直接影响治疗方案的有效性，因此临床诊疗中需优先参考科室自身的耐药谱数据制定初始抗感染策略。

CHINET监测网每年定期收集菌株，采用标准的肉汤微量稀释法测定细菌对抗菌药物的敏感性，包括抗菌新药，以补充和完善常规耐药监测数据。肺炎克雷伯菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率呈显著上升趋势，从2005年约3%升至当前18.2%与18.6%。在各类抗菌药物中，头孢他啶阿维巴坦对肺炎克雷伯菌的敏感性表现突出，敏感率高达96.8%，耐药率仅3.2%，显著优于其他常用药物，成为应对肺炎克雷伯菌耐药感染的关键选择。

2. 耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌（CRE）的危害与传播机制

CRE传播性强，可造成在医疗机构中的快速流行和播散，尤其是碳青霉烯类耐药高毒力肺炎克雷伯菌（CR-hvKP）感染显著增加，34.2%存在毒力基因。

CRE对碳青霉烯类药物耐药的主要机制是产生碳青霉烯酶，我国临床分离的CRE菌株以产KBC型碳青霉烯酶为主。此类酶的基因多位于可移动基因元件（如质粒、转座子）上，可在不同肠杆菌科细菌及其他革兰阴性菌间快速转移，导致耐药基因广泛播散。CRKP是我国最常见的CRE类型，占比高达73.9%。国内研究显示，CRKP可污染患者周围的环境表面，进一步导致CRKP在患者、ICU医务人员和环境之间的传播。北京大学人民医院王辉教授课题组对2015—2017年全国19个地区56家中心1052株CRKP菌株的研究显示，在1052株CRKP中有360株（34.2%）携带毒力基因，其中72株（20%）筛选出全部4个毒力基因。

3. 头孢他啶阿维巴坦的抗菌活性与临床疗效

头孢他啶阿维巴坦作为全新一代酶抑制复合制剂，具有广谱抗菌活性，可有效覆盖临床常见的耐药革兰阴性菌，包括大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌等。基于三期临床研究数据，头孢他啶阿维巴坦在多种感染类型中均能实现较高的药代动力学/药效学（PK/PD）目标达成率：复杂腹腔内感染、尿路感染及医院获得性肺炎患者中，PK/PD目标达成率分别为98.6%、98.5%和97.8%；研究通过收集健康志愿者与患者的个体药代动力学变量（如血清肌酐水平）、血浆药物浓度-时间数据评估发现，绝大多数患者可达到有效抗菌浓度。

一项回顾性研究纳入我国两家三级医院2019—2020年ICU收治的62例CRKP感染成年患者（年龄＞60岁，64.5%合并脓毒症，40%为呼吸道感染），其中41例接受头孢他啶阿维巴坦联合治疗（联合碳青霉烯类或磷霉素），21例接受单药治疗。结果显示，联合治疗组30天死亡率显著低于单药治疗组，且对脓毒症、肌酐清除率异常或ICU停留≤30天的患者，联合治疗的保护作用更明显。

对于CRE感染患者，头孢他啶阿维巴坦治疗的肾衰竭发生率和死亡率均低于黏菌素。临床研究显示，开始治疗后第30天，头孢他啶阿维巴坦组调整后的未观察到死于肾衰竭和未观察到死于非肾衰竭的患者比例分别为5%和86%，显著低于黏菌素组的13%和62%。开始治疗后第30天，头孢他啶阿维巴坦组患者死亡率显著低于黏菌素组。

4. 头孢他啶阿维巴坦的临床用药选择原则

通过一致性评价的仿制药在临床疗效方面并不一定能与原研药划等号，因此专家指出：在以下情况时，仿制药替代原研药需要格外谨慎：①高危患者群体：例如合并多种基础疾病的老年人、免疫功能低下者等；②心脑血管疾病患者。美国家庭医师学会《针对仿制药的白皮书》也提出，对于危重患者、危重疾病关键用药，仿制药均不可作强迫性的替换: ①危重患者包括75岁及以上的患者及使用多种药物治疗多种疾病的女性患者; ②危重疾病是指难以稳定控制的疾病, 包括抑郁症、哮喘、充血性心力衰竭、糖尿病、心脏问题和精神病; ③美国食品和药物管理局中被列为"B"类的药物(关键用药)不应被替代。《2018FDA橙皮书》也指出, 仿制品替代原研并非强制, 需基于循证科学论断和医师专业判断。

一项纳入37项研究的系统综述显示，37.8%的仿制抗菌药物在纯度、实验模型中的药物浓度、临床疗效及儿童依从性方面均不如原研药。交叉试验证实，心脏搭桥手术患者使用仿制头孢呋辛时，术后感染率（包括手术部位感染、菌血症）显著高于原研药组。

头孢他啶阿维巴坦已获得国内外众多权威指南的一线首选推荐，从2017年腹腔感染指南到2022年美国感染病学会指南均明确其在CRE、耐药肺炎克雷伯菌、耐药铜绿假单胞菌等感染治疗中的核心地位，指南推荐与临床实践证据共同证实了其在耐药菌感染诊疗中的重要价值。

5. 总结

当前临床耐药菌感染形势严峻，肺炎克雷伯菌等肠杆菌科细菌对碳青霉烯类药物的耐药率持续升高，CRE的高传播性与高危害性给诊疗带来巨大挑战。头孢他啶阿维巴坦凭借广谱抗菌活性、高PK/PD目标达成率及良好安全性，成为耐药菌感染治疗的关键药物。临床用药中需重视原研药与仿制药的疗效差异，对高危患者、危重疾病状态及关键用药场景，优先选择原研药以保障疗效，同时结合科室耐药谱、指南推荐及患者个体情况，制定精准的抗感染治疗方案，最终改善患者预后。

  主席  陈彦凡教授

  中国医科大学附属第四医院

  主席  张舸教授

  首都医科大学附属北京朝阳医院

  讨论嘉宾  胡越凯教授

  哈尔滨医科大学附属第二医院

  讨论嘉宾  刘炳炜教授

  中日友好医院

  讨论嘉宾  徐玉辉教授

  北京大望路急诊抢救医院

  讨论嘉宾  Doctor X

  秘

  汇报者  吴嘉雯

  中国医科大学附属第四医院

• 本文根据“重症肺言·空中大查房”第五十六期视频整理。