专题：慢阻肺合并IPA的诊治管理

作者：沈宁

单位：北京大学第三医院

1. 危险因素

多种因素导致慢阻肺患者易发生侵袭性肺曲霉病。糖皮质激素的使用、气流阻塞严重程度、营养不良、流感等呼吸道病毒感染后状态（特别是重症感染）等均是IPA的危险因素。上述这些危险因素在慢阻肺群体中出现的概率更高。我国学者研究发现，肺功能GOLD Ⅲ～Ⅳ级、近1个月内使用广谱抗菌药物>10天、近3个月使用激素（泼尼松）＞265 mg、血清白蛋白≥30 g/L的综合评估可用于预测慢阻肺患者IPA的发生风险，该预测模型具有良好的区分度及准确度。由此可见，通过多种风险因素结合预测模型可以评估慢阻肺患者IPA的发生风险。

2. 影像学检查

《慢性阻塞性肺疾病伴肺曲霉病诊治和管理专家共识》（以下简称共识）推荐对怀疑IPA的患者早期进行胸部高分辨率CT（HRCT）平扫检查。当CT平扫观察到结节、肿块或实变影靠近大血管时，建议进行增强CT检查。慢阻肺伴IPA的影像学表现往往缺乏晕轮征、新月征等血管侵袭性肺曲霉病的典型表现，而更多表现为气道侵袭性肺曲霉病。另外，在HRCT监测时，初期发现的结节、肿块等表现也需要引起我们的高度重视。研究显示，连续两次胸部HRCT动态观察更有助于发现IPA；而前后胸部CT对比可显示出动态变化，比如空洞形成等有价值的征象。所以动态监测CT的变化对于诊断IPA有很大的帮助。

慢阻肺伴IPA的影像学表现为气管或支气管管壁增厚，伴有管腔狭窄；支气管管壁增厚以大气道为著，通常为多叶段受累，偶见局限的叶段受累；肺实质可以不受累，或仅有少量的磨玻璃或实性小叶核心结节。慢阻肺患者合并IPA在初始阶段大多为气道侵袭性。如果胸部CT表现为相对比较弥漫的支气管壁的增厚，伴有小叶核心结节和小叶中心型肺气肿改变，应警惕是否有沿气道侵袭的可能性（图1），并结合其他检查结果进一步诊断。

图1  气道侵袭性肺曲霉病支气管炎期患者胸部CT典型表现

图源：中华结核和呼吸杂志, 2024, 47(7):604-622. 

与其他非粒细胞缺乏患者类似，慢阻肺患者合并IPA常缺乏典型的影像学表现，实变、结节、双侧渗出、树芽征等非典型影像学表现较为常见。2020年发表的一项针对123例慢阻肺合并肺曲霉病患者的回顾性研究显示，在影像学检查中，曲霉病典型的新月征和晕轮征在单纯慢阻肺基础疾病患者中少见（发生率为0～5%），空洞可见于疾病进展后期。因此，当慢阻肺患者出现与影像学表现不匹配的呼吸困难、喘息（尤其是当抗菌治疗失败或好转后再加重、糖皮质激素治疗难以缓解）时应警惕IPA的可能性。

3. 实验室检查

（1）GM试验：GM试验是共识推荐诊断IPA的重要手段。共识指出，不同样本的GM试验判定阈值不同，单次血清或血浆GM值≥1.0，或支气管肺泡灌洗液（BALF）GM值≥1.0，或单次血清或血浆GM值≥0.7并且BALF GM值≥0.8，可作为IPA的阳性诊断标准。一项收集2009—2019年116例非粒细胞缺乏期IPA患者的临床资料研究显示，BALF GM试验诊断IPA的阳性率较高，BALF GM阳性率为88.2%，血清GM阳性率为55.4%。所以，呼吸科医生在临床中有更好的手段（例如支气管镜）对疑诊的慢阻肺患者进行早期诊断。

（2）PCR：欧洲/美国国家真菌感染治疗研究组（EORTC-MSG）已将曲霉PCR纳入到诊断标准中。当怀疑IPA时，推荐进行BALF的曲霉荧光qPCR检测。因此在临床中，如对临床诊断的IPA有疑问时可进行PCR检测。一项纳入17项研究的荟萃分析及系统回顾表明，BALF-PCR检测诊断确诊及临床诊断侵袭性曲霉病的敏感性和特异性分别达91%和92%，阳性似然比为11.90，阴性似然比为0.102。

（3）真菌染色：直接涂片镜检较常规培养能够更快明确样本中是否存在曲霉，这对危重感染患者尤为重要。为了提高直接镜检的诊断敏感度，可采用钙荧光白染色等真菌染色方法。荧光抗体染色可针对不同真菌种属进行特异性染色，对标本进行消化、富集后再进行相应的染色，可以提高直接显微镜检查的灵敏度；对于有条件的实验室，建议开展钙荧光白染色或荧光抗体的染色方法，以提高检测的灵敏度。

（4）宏基因组二代测序（mNGS）：近年来，mNGS在临床中的应用逐渐增多，尤其在感染性疾病的诊疗中，其具有一定优势。一项回顾性研究通过收集肺活检及BALF样本，比较了mNGS与常规检测（病理学、GM试验和培养）在肺部真菌感染中的鉴定能力，研究共纳入106例疑似肺部真菌感染患者，结果显示，mNGS与常规检测的特异性差异无统计学意义，但mNGS（肺活检，BALF）诊断肺部真菌感染的敏感性显著高于常规检测（80.0%，84.4% vs. 44.4%）。因此，建议对怀疑曲霉感染但当地微生物实验室诊断阴性的患者进行mNGS检测，但仍需结合胸部CT等进行综合评估，该方法也需要积累更多的临床经验。

基于上述诊断标准，对于慢阻肺伴IPA患者应实行分级管理（表1），可依据慢阻肺伴IPA患者诊断分级标准，选择适当的治疗方案。

表1  慢阻肺伴IPA患者的分级标准

注：a 具有危险因素的慢阻肺患者更应警惕侵袭性曲霉病的可能性；b 单次血清或血浆GM值≥1.0，或BALF GM值≥1.0，或单次血清或血浆GM值≥0.7且BALF GM值≥0.8判断为阳性；c 符合组织病理学标准可确诊IPA。

针对IPA高危患者，应依据流程进行诊断和治疗（图2）。

图2  慢阻肺伴IPA的诊治流程

注：a在启动经验性抗真菌治疗的同时，积极开展病原学诊断。

1. 慢阻肺合并IPA患者的治疗药物选择

为避免过度治疗，共识不推荐对慢阻肺患者进行常规经验性治疗。慢阻肺伴IPA患者在影像学上虽然缺乏晕轮征等表现，但对比细菌性肺炎或病毒性肺炎仍有相对特异的改变，并且大部分患者可争取通过无创甚至有创方法获取到微生物学诊断证据。因此，不推荐慢阻肺患者常规进行基于临床症状（如咳嗽、发热、呼吸困难等）的经验性抗曲霉治疗。对于大部分慢阻肺患者，应结合临床特点、影像学表现和微生物学检测结果实施诊断驱动治疗，推荐积极开展病原学诊断，包括合格下呼吸道标本的涂片、培养、分子诊断、GM试验。慢阻肺合并IPA患者诊断驱动/目标治疗时的药物推荐建议如表2所示。

表2  慢阻肺合并IPA患者诊断驱动/目标治疗时的药物推荐

临床常用抗霉菌药物对曲霉的抗菌活性如表3所示。特殊的分子结构使三唑类药物与真菌CYP51蛋白结合更紧密。艾沙康唑和伏立康唑对各类曲霉的抗菌活性要优于泊沙康唑。此外，相较于伏立康唑和泊沙康唑，艾沙康唑对肝、肾、心脏等脏器的影响较小。一项研究显示，因毒性而停用泊沙康唑的患者对艾沙康唑表现出良好的耐受性，无患者因毒性而停用艾沙康唑。

表3  常用抗霉菌药物对曲霉的抗菌活性

慢阻肺患者常同时服用多种药物，药物相互作用问题严峻。以抗心律失常药和抗凝药联用为主的药物相互作用（pDDIs）在慢阻肺患者中尤其常见，且有较多合并症的慢阻肺患者更容易发生pDDIs。研究显示，多重用药通常与pDDIs风险增加相关（服用2种药物的患者为13%，服用>7种药物的患者为82%）。也有研究发现，在697例患者中56.8%出院时至少有1种潜在的药物相互作用，其中47%是由于住院期间治疗方案的改变。三唑类药物与CYP450酶之间的复杂作用导致其药物间相互作用较多，伊曲康唑和泊沙康唑是CYP3A4的强抑制剂，因此泊沙康唑仅在特定情况下可与其他经CYP3A4代谢的药物同时使用；伏立康唑是CYP2C9、2C19及3A4的强抑制剂；艾沙康唑仅对CYP3A4具有中等抑制作用，其药物间相互作用较少。

抗真菌药物浓度过高或过低常影响临床疗效及药物安全性。一项86例患者（72例预防，14例治疗）的多中心回顾性研究显示，预防后发生突破性侵袭性真菌病（IFD）患者的泊沙康唑中位浓度显著低于末发生突破性IFD患者（P<0.01）。2015—2022年对使用伏立康唑治疗的IFD患者血药浓度监测显示，52例发生伏立康唑相关药物不良反应者表现为肝毒性、中枢神经系统毒性，且发生肝毒性患者的谷浓度显著高于未发生不良反应的患者。所以，了解不同抗真菌药物的血药浓度有助于进一步提高疗效及安全性（表4）。我国一项回顾性研究显示，通过血药浓度监测（TDM）管理可以显著降低伏立康唑相关不良反应发生率及伏立康唑相关肝毒性发生率。多部指南也推荐伏立康唑在治疗期间实行TDM管理。如果无法进行TDM，则尽量选择药物相互作用少、血药浓度稳定的药物。艾沙康唑常规剂量给药、无TDM管理时，仍可达到有效的治疗靶值。研究发现，无TDM管理时，常规剂量艾沙康唑治疗后达标率（PTA）与菌种最小抑菌浓度（MIC）相关，当曲霉MIC<1时，常规剂量艾沙康唑具有极高的达标率。

表4  不同抗真菌药物的血药浓度建议

此外，慢阻肺患者常需接受长疗程抗真菌治疗，因此需适当的转换口服给药。对于病情较轻和可以接受口服药物治疗的患者，推荐口服给药作为一线治疗方案；当患者病情较重时则需静脉给药，病情一旦好转，则应考虑转换为口服治疗。建议口服给药的患者主要有：①可以口服、口服耐受或依从性良好的患者；②患者无明显可能影响口服药物吸收的情况；③非重症/进展迅速、需紧急治疗的感染性疾病患者；④容量超负荷的患者。静脉序贯口服的标准包括：①生命体征良好或改善；②感染相关症状和体征已经得到缓解或改善；③胃肠道完整且功能良好，口服途径未受损；④无不适用于口服的感染性疾病。口服序贯时的药物选择原则：①序贯疗法可选择同一种药物的不同剂型；②口服与静脉制剂具有相同或相似抗菌谱的药物；③药物具有良好的生物利用度（＞60%）。临床可及的抗曲霉唑类药物口服制剂的药理学特性如表5所示。艾沙康唑口服序贯时无需调整剂量，便于临床管理。

表5  临床可及的抗曲霉唑类药物口服制剂的药理学特性

2. 慢阻肺合并IPA患者的抗真菌治疗疗效评估

共识推荐临床表现、影像学、实验室检测是评估疗效的主要指标。对于抗曲霉治疗期间未出现临床恶化的患者，建议间隔2周以上复查胸部CT或X线胸片；对于基线血清GM试验阳性的慢阻肺伴IPA患者，建议随访GM试验以帮助评估治疗；慢阻肺伴IPA患者的一般情况改善或恶化通常早于影像学和微生物学改变；疗效判断的首要观测指标是临床症状，包括发热、咳嗽、咳痰、喘息和呼吸困难等。影像学是评价IPA患者抗真菌治疗改善的重要参考，但影像学改变滞后于临床症状改善，不建议仅根据治疗初期病灶的扩大判定治疗无效。BALF标本中GM滴度值和PCR拷贝数量间接表达了患者肺部感染的真菌负荷，在高真菌负荷或严重真菌侵袭情况下增加了不良预后的风险。目前尚缺少基于BALF标本GM或PCR检测用于评价抗真菌治疗效果的研究。BALF-GM滴度值的改变可能来自于标本采集差异。

研究显示，当患者CT检查高密度影面积缩小超过70%，则提示患者整体治疗效果良好。但指南和共识均明确指出：开始抗真菌治疗8～14天时CT影像学发现新发病灶，且与患者临床恶化相符，排除其他病理因素，提示难治性疾病或突破感染；开始抗真菌治疗15天后，在免疫状态未发生改变的情况下原肺部病灶增加>25%提示疾病进展。

接受抗霉菌治疗后患者可以通过BALF-GM水平对抗真菌治疗效果进行评估。一项关于调整抗真菌治疗方案的全球专家共识指出，将BALF-GM滴度值由临界阳性或阴性转为阳性作为8～14天时患者一线抗真菌治疗方案调整的因素。另一项回顾性研究显示，相较于未接受治疗患者，非粒缺患者接受抗霉菌治疗后，BALF-GM滴度水平更低，但对于变化的时间间隔、变化程度与预后之间的关联未进行详细研究。

3. 慢阻肺合并IPA患者的抗真菌疗程探讨

疗程不足影响IFD患者预后，常导致疾病复发。临床中对于IFD患者的抗真菌治疗疗程关注度不足。既往报道显示，即使在抗真菌管理经验丰富的中心，仍有高达45%的处方存在疗程不足的问题。抗真菌治疗疗程不足是导致IFD患者再住院的主要原因之一。韩国一项针对IPA患者的回顾性研究发现，抗真菌治疗疗程＜9周和影像学未吸收是IPA复发的独立危险因素。

基于上述指标，共识推荐慢阻肺伴IPA患者抗曲霉治疗至少6~12周。推荐基于临床症状、肺部影像学和微生物学检测结果决定抗真菌疗程，病灶显著吸收并趋于稳定和脱离相关危险因素是停药的重要参考。此外，2016年IDSA指南推荐，IPA患者的治疗应至少持续6~12周，具体疗程主要取决于免疫抑制程度、持续时间、感染部位以及疾病改善的情况。另外，慢阻肺伴IPA疗程较长，因此治疗期间应依据临床症状转换口服药物。

影像学检查和微生物学检查有助于慢阻肺合并IPA的诊断, 需要注意的是, 慢阻肺合并IPA的典型影像学表现为气管壁增厚、结节、实变等, 但此类患者进行影像学检查时常缺乏特异性。镜检、GM试验、PCR是共识推荐诊断IPA的重要手段, mNGS诊断肺部真菌感染的敏感性显著高于常规检测。在慢阻肺合并IPA高危患者的治疗方面, 要注意选择恰当的治疗药物, 尽量减少药物不良反应, 避免治疗药物对机体的损伤, 尤其是老年患者。同时还应做好药物的监测, 保证足疗程, 最终目标是使患者有良好获益。

    作者介绍    

沈宁

北京大学第三医院副院长、感染疾病中心主任、呼吸与危重症医学科副主任，主任医师、教授、博士生导师；中华医学会呼吸病学分会感染学组副组长，中国医院协会抗菌药物合理应用工作委员会副主任委员，中国女医师协会呼吸专业委员会常委委员，中国医药教育协会感染疾病专业委员会常务委员，北京女医师协会内科专委会主任委员，《中华医学杂志》《中华结核和呼吸杂志》编委。