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陈璋璋 复旦大学附属中山医院 发布于2025-05-06 浏览 172
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作者：陈璋璋
单位：复旦大学附属中山医院药剂科
1. CRO流行病学现状
近年来，碳青霉烯耐药革兰氏阴性杆菌（carbapenem-resistant organism，CRO）的临床检出率居高不下，CRO感染已经成为全球负担。2022年《柳叶刀》杂志发表的一项系统分析显示，2019年全球耐药菌感染直接导致约127万人死亡，其中6种主要的耐药病原体直接导致约92.9万人死亡，这6种耐药菌排名依次为：大肠埃希菌，金黄色葡萄球菌，肺炎克雷伯菌，肺炎链球菌，鲍曼不动杆菌，铜绿假单胞菌。下呼吸道耐药菌感染导致超过150万人死亡。在2024年WHO细菌重点病原体清单中，将碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）和碳青霉烯类耐药肠杆菌目细菌（CRE）列为关键优先级，并将碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌（CRPA）从关键优先级中移除，列为高度优先级（图1），因其治疗药物选择并不如CRAB和CRE困难，临床中仍有如头孢他啶、头孢吡肟等药物可选。
图1 2024年WHO细菌重点病原体清单
急性呼吸道感染居我国各类感染性疾病首位，尤其是下呼吸道感染及其相关疾病，已成为我国医疗和社会的沉重负担。肺部感染是临床常见的感染性疾病之一，也是临床工作经常要面临的问题。国内一项研究纳入2021年1月至2023年6月四川大学华西医院收治的190例CRKP肺部感染患者，结果显示，CRKP肺部感染患者28天全因死亡率达到39.5%（75/190）。另外一项国内单中心回顾性观察性研究共纳入2018年至2020年CRPA感染患者136例，其中99.3%的患者肺部感染，患者14天死亡率达19.1%，30天死亡率为34.6%。
2023年CHINET数据显示，无论CRAB还是CRKP，药物选择都非常少。目前临床可选的药物包括替加环素、多黏菌素、头孢他啶-阿维巴坦。IDSA提出的“难治性铜绿假单胞菌（DTR-PA）的定义更贴近于临床治疗角度，是指对以下所有药物都不敏感的铜绿假单胞菌：哌拉西林-他唑巴坦、头孢他啶、头孢吡肟、氨曲南、美罗培南、亚胺培南、环丙沙星和左氧氟沙星。DTR-PA的药物选择也非常少，类似于CRAB和CRKP。
文献显示，多种耐药（MDR）菌肺炎的危险因素包括：①既往MDR菌感染；②过去180天内接受抗菌药物治疗；③功能状态差（Barthel指数＜50或体力状态评分≥3）；④在过去90天内住院超过2天；⑤入ICU后≥5天发生肺炎；⑥血液透析；⑦免疫抑制。
2. 对CRO有活性的药物
2022年欧洲临床微生物学和传染病学会（ESCMID）发布的多重耐药革兰氏阴性杆菌感染治疗指南将抗CRO药物分为两大类，一类是新型抗菌药物，以新型β-内酰胺抑制剂为主，目前国内可及的新型药物有头孢他啶-阿维巴坦和依拉环素。另一类是传统抗菌药物，包括多黏菌素、氨基糖苷类等（表1）。
表1 对CRO有活性的药物
注：×表明无抑制活性，√表明有抑制活性，+/-不确定；CRAB：碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌；ESBLs：超广谱β-内酰胺酶；CRPA non-MBL：不产生金属β-内酰胺酶的碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌；CRE non-CP：不产生碳青霉烯酶的碳青霉烯类耐药肠杆菌目细菌；CRE-KPC：产碳青霉烯酶的碳青霉烯类耐药肠杆菌目细菌；CRE-OXA-48：产OXA-48类酶的碳青霉烯类耐药肠杆菌目细菌；CRE-MBL：产金属β-内酰胺酶的碳青霉烯类耐药肠杆菌目细菌。
3. CRO肺炎治疗的指南推荐
对于CRE, ①产KPC酶: 首选美罗培南-韦博巴坦、头孢他啶-阿维巴坦、亚胺培南-西司他丁-瑞来巴坦; ②金属酶: 头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南、头孢德罗; ③OXA-48: 首选头孢他啶-阿维巴坦，替代头孢德罗; ④备选: 替加环素、依拉环素、磷霉素、阿米卡星、多黏菌素等。
对于CRAB, ①首选: 舒巴坦-度洛巴坦联合碳青酶烯类; ②备选: 大剂量舒巴坦制剂(9 g)联合多黏菌素类、米诺环素、大剂量替加环素、头孢德罗、依拉环素。
对于CRPA/DTR-PA, ①首选：头孢洛生-他唑巴坦、头孢他啶-阿维巴坦、亚胺培南-西司他丁-瑞来巴坦、美罗培南-韦博巴坦单药; ②备选：多黏菌素、氨基糖苷类、磷霉素、氟喹诺酮类联合。
替加环素、依拉环素不建议用于血流和尿路感染。雾化多黏菌素有争议。欧洲指南建议美罗培南最小抑菌浓度（MIC）≤8 mg/L时，大剂量延长输注。对于新型酶抑制剂，目前指南推荐可以单药治疗。对于传统抗菌药物，仍然推荐联合治疗。对于重症（例如脓毒症）患者，也可以考虑联合用药。
抗菌药物的PK/PD研究是通过获取目标人群中选定抗菌药物的人群药代动力学信息（包括Cmax、AUC、Cmin），计算出AUC，根据不同药物（例如浓度依赖性和时间依赖性）的特点，设定每种药物的PK/PD靶值，主要包括AUC/MIC、Cmax/MIC（浓度依赖性）、T>MIC（时间依赖性）。将PK参数和PK/PD靶值输入计算机，利用蒙特卡洛模拟法计算不同的给药方案达到预期药效学靶值的PK/PD参数值概率分布，如果达标概率（PTA）≥90%，达到最佳临床和微生物学疗效，可以选择此剂量方案。
抗菌药物根据PK/PD可以分为：①浓度依赖性：杀菌效应和临床疗效取决于Cmax，如氨基糖苷类，PK/PD参数为Cmax/MIC。②时间依赖性：抗菌效应与临床疗效主要与药物和细菌接触时间密切相关，当血药浓度高于致病菌MIC的4~5倍以上时，其杀菌效能几乎达到饱和状态，继续增加血药浓度，其杀菌效应不再增加。如β-内酰胺类，PK/PD参数为T>MIC。③时间依赖性且抗菌作用时间较长：此类药物虽然为时间依赖性，但由于PAE或半衰期较长，使其抗菌作用持续时间延长。兼具时间依赖性和浓度依赖性的特点，如万古霉素，其PK/PD参数多为AUC/MIC。
2011年Clin Microbiol Infect 杂志发表的一篇文章综述了来自美国、以色列、中国台湾和希腊的CRKP感染的前瞻性观察、病例报告，病例系列和回顾性研究，其中美罗培南对KP的PK/PD研究，经蒙特卡洛模拟发现，当MIC≤1 mg/L，美罗培南1g q8h 30 min输注，PTA可以达到100%；MIC=2 mg/L，美罗培南1 g q8h延长输注至3 h，PTA达100%；MIC=4 mg/L，美罗培南2 g q8h延长输注至3 h，PTA达100%。可见，随着MIC的增加，为了维持良好的疗效，抗菌药物的给药剂量和给药时间都相应增加，这也符合时间依赖性抗菌药物的优化给药策略。另一项研究比较了阿米卡星每日1次与每日2次给药方案在危重成人和儿童患者中的药代动力学。研究对象分为三组：组1年龄＞1岁，组2年龄为6个月至1岁，组3年龄＜6个月。剂量：20 mg/(kg·d)，每日1次或每12小时1次给药方式，监测峰谷浓度；目标：峰浓度＞20 mg/L，谷浓度＜5 mg/L。结果显示：每日1次给药的患者均达标，48％成人和44％儿童每日2次给药达标。每日2次给药的阿米卡星谷浓度显著更高。由此可见，在危重症患者中，每日1次给药方案可能比常规的每日2次给药方案更有效且毒性更低。所以，临床应根据不同抗菌药物的特点进行优化，如果是时间依赖性药物，要延长输注时间，增加给药频次，T>MIC的达标概率会增加。如果是浓度依赖性药物，要增加给药剂量。如果是介于二者之间的药物（例如万古霉素），可以增加给药剂量，延长输注时间，增加给药频次。
在PK/PD的肺炎治疗药物试验设计中，对于胞外菌感染，肺上皮衬液（ELF）的浓度能代表感染部位浓度；而对于胞内菌感染，肺巨噬细胞浓度更能代表感染部位浓度。此类研究最初是通过大鼠肺炎模型计算ELF/血浆的比值，得出肺部透过率，再到健康志愿者的肺部透过率和蒙特卡洛分析靶值，然后到肺炎患者的肺部透过率和蒙特卡洛分析靶值，最后设计与已批准上市药物之间的非劣效研究，用ppk和蒙特卡洛模型模拟最佳剂量。
表2所示为部分药物的PK/PD参数及肺部穿透率。血浆浓度不能完全反映感染的肺组织的浓度，如ELF，通常用ELF浓度或AUC与血浆浓度的比值代表药物的肺部穿透率；PK/PD不达标与肺炎不良预后相关。
表2 部分药物的PK/PD参数及肺部穿透率
一项针对多黏菌素的动物研究显示，小鼠肺炎模型的PK/PD靶值远高于大腿感染模型的PK/PD靶值（20.8~105），需要更高的稳态血药浓度才能达到杀菌效果。由于剂量增加导致肾毒性增加，肺炎患者临床常用静脉给药剂量很难达到所需的肺组织药物浓度。多黏菌素国际指南推荐对重症肺炎患者在静脉使用的同时辅助多黏菌素类药物吸入治疗。2021年一项关于辅助吸入抗菌药物治疗呼吸机相关肺炎（VAP）的系统评价和荟萃分析纳入了11项随机对照试验（RCTs）共1210例患者，吸入药物有黏菌素、阿米卡星、妥布霉素。结果显示：联合吸入治疗提高了临床治愈率（亚组分析仅联合吸入黏菌素提高治愈率）和微生物根除率（除阿米卡星0.4 g qd外），但死亡率未降低，支气管痉挛发生率上升，机械通气时间和ICU住院时间没有获益。
对于CRE所致VAP，在全身抗菌药物治疗效果欠佳的情况下，可以尝试联合敏感抗菌药物的雾化治疗。氨基糖苷类、多黏菌素经气道给药局部浓度高，全身吸收少，副作用小。雾化吸入阿米卡星400 mg bid，ELF阿米卡星浓度中位数为976.07 μg/ml。雾化吸入CMS在ELF中的浓度为血浆中的100～1000倍。
抗菌药物的PK/PD受三个主要因素的影响：患者、抗菌药物和微生物。患者因素包括年龄、肥胖、合并症、生理变化、宿主免疫反应；抗菌药物因素包括溶解度、分布容积、蛋白结合率、药物清除率等；微生物因素则涉及MIC值、异质性耐药、实验室变异性。因此，要选择合适的抗菌药物（包括单一和联合疗法）；还要选择最佳的抗菌药物剂量，最大限度地减少毒性发生和防止病原菌耐药性的出现。
对于重度感染或感染性休克患者，由于炎症反应、低蛋白血症、病情严重程度及液体复苏会影响药物分布，而血流动力学状态、低蛋白血症、肝肾功能障碍和器官支持手段都会影响药物的清除。此外，不同的感染严重程度以及不同的感染部位也会影响抗菌药物PK目标靶值。2022年发表的一篇文献分析了ICU内HAP/VAP患者β-内酰胺类PK/PD靶值与临床疗效关系。研究纳入735例患者发生840例次HAP/VAP，计算治疗开始0～24 h，0～10 d、治疗结束日的f T>MIC、f T>4MIC。采用回归分析和机器学习方法评估PK/PD参数对治疗结果的影响。结果发现，不同治疗时间窗的PK/PD参数与良好的综合结局、临床治愈和无机械通气天数相关。在机器学习分析中，PK/PD参数排名较高，是提高临床治愈率的首要总体预测因子。2024年IDSA指南建议在CRE、DTR-PA、产金属酶的CRE中延长头孢他啶-阿维巴坦输注时间（≥3 h）。研究发现，头孢他啶-阿维巴坦延长输注（≥3 h）显著提高了生存率。2019年Clin Transl Sci 杂志发表的研究显示，头孢他啶-阿维巴坦治疗院内肺炎、院内肺炎（非VAP）及VAP的PK/PD目标达成率分别为99%、99.6%及97.8%，可达到有效的抗菌浓度。
一项前瞻性、真实世界研究分析了黏菌素B暴露与重症患者CRO肺炎疗效的关系，探讨优化个体化给药方案。研究纳入105例患者，295个多黏菌素B血药浓度。多黏菌素B负荷剂量100～200 mg，维持剂量为40～100 mg q12h；吸入剂量：25或50 mg bid。对于大部分CRO，多黏菌素B的MIC为1 mg/L。该研究发现AUCss24h/MIC（P=0.009）、日剂量（P=0.028）、联合吸入多黏菌素B（P=0.039）是多黏菌素B疗效获益的独立影响因子。AUCss24h/MIC是CRO院内获得性肺炎的最佳PK/PD指标，折点为66.9。基于模型的模拟显示，当MIC值分别≤0.5和 1 mg/L时，维持日剂量75和100 mg q12h可以达到≥90% PTA。国内学者研究发现，多黏菌素治疗严重感染即使采用低剂量（日剂量<2.5 mg/kg）仍增加AKI的发生风险，多黏菌素相关AKI发生率为16.7%。日剂量≥150 mg为多黏菌素B相关AKI的独立危险因素之一。本研究中多黏菌素B相关AKI的发生率低于Oliota等关于多黏菌素相关肾毒性发生率的荟萃分析结果（29.8%），可能与多黏菌素B剂量较低（89.1%的患者日剂量<2.5 mg/kg）有关，是低于国外指南的推荐剂量[2.5～3.0 mg/（kg·d）]。
2022年J Clin Pharm Ther 杂志发表了一项通过蒙特卡洛模拟对大剂量替加环素在HAP患者血浆和痰液中的PK/PD分析的研究，替加环素200 mg负荷，100 mg q12h维持，共纳入12例患者，主要病原体为MDR-AB、MDR-KP、MDR-葡萄球菌，检测血浆和痰中替加环素浓度，用蒙特卡洛模型模拟PK/PD靶值达标率。结果发现在MIC≤4 mg/L时，血浆和痰液中的PTA均为100%。另一项单中心、前瞻性、观察性研究纳入2015年至2018年间入住ICU的严重感染患者，接受替加环素（200 mg负荷，100 mg q12维持）治疗，测稳态替加环素血浆浓度，ELF浓度。结果显示：32例非肥胖患者，11例治疗失败（8例非肺部感染），21例成功根除感染。75%的患者在0.5 mg/L的MIC值下达标，100%患者在MIC≤0.12 mg/L值下达标，高剂量替加环素肺穿透率（ELF/血浆）中位数为152.9%。荟萃分析显示，大剂量替加环素提高临床治愈率和微生物根除率。如果临床选择含替加环素的方案治疗严重感染，特别是CRO感染，建议使用高剂量替加环素。仍需要RCT研究来证实高剂量替加环素在治疗严重感染方面的有效性和安全性。
1. CRO治疗中关于血药浓度监测(TDM)的建议
CRGNB治疗中是否需要做抗菌药物的血药浓度监测？
《碳青霉烯类耐药革兰阴性菌感染的诊断、治疗及防控指南》推荐：CRO感染的患者在接受多黏菌素类、氨基糖苷类、碳青霉烯类等抗菌药物治疗时，建议在有条件的情况下同时行血药浓度监测（弱推荐，低质量证据）。实施建议：①临床上治疗CRO重症感染的重要药物(如碳青霉烯类)，以达到有效药物浓度；②治疗浓度与毒性浓度接近或有重叠的抗菌药物（如多黏菌素类或氨基糖苷类）；③器官功能不全时血药浓度难以调整的药物；④特殊器官或部位的严重感染（如中枢神经系统感染），重症感染（如血流感染及脓毒症）。
有研究利用TDM评估不同肾功能的CRKP感染患者头孢他啶-阿维巴坦的浓度和疗效，TDM结果显示头孢他啶-阿维巴坦稳态血药浓度在肾功能不同患者中存在差异：在2例肾清除率增强患者中，病例1使用头孢他啶-阿维巴坦2.5 g q6h效果良好，浓度达到PK/PD靶值；病例2使用2.5 g q8h无效，阿维巴坦Cmin仅为0.797 mg/L，低于PK/PD靶值；提示肾清除率增强患者可能需要比标准剂量更多的头孢他啶-阿维巴坦日剂量。病例3肾功能不全，使用头孢他啶-阿维巴坦1.25 g q8h；病例4肾功能正常，使用2.5 g q8h，它们的浓度都达到了PK/PD靶标。
对于ICU患者耐药菌感染，β-内酰胺类TDM的目标靶值建议为谷浓度或持续输注的稳态血药浓度（Css）≥MIC；达到最佳治疗反应，延缓耐药目标下，建议谷浓度≥4～8 MIC。输注方式建议持续输注或延长输注时间（≥3 h），以保证药物在有效的治疗范围内。β-内酰胺类TDM的时机：①多次给药达到稳态浓度后，5～6个消除半衰期，至少收集2点：下一次给药前0.5 h（谷浓度））和/或静脉输注后30 min内（峰浓度）；其他点：给药间隔中点，1、2、4、6 h；②持续输注：稳态的任意点Css；③对于病情变化较大，如ICU重症感染患者的肾功能变化较大、中枢感染患者（同时脑脊液TDM），建议24～48 h内检测一次，后续可多次TDM（治疗方案改变、临床状况改变）。
对于头孢他啶-阿维巴坦TDM，建议同时监测头孢他啶和阿维巴坦的浓度，联合评估目标靶值的达标率[头孢他啶的PK/PD靶值（50% f T>MIC]，阿维巴坦的目标靶值[50% f T>CT=1 mg/L)]。对于特定人群，头孢他啶的浓度建议达100% f T ≥4~5×MIC，阿维巴坦达到目标靶值(50% f T>CT=1 mg/L）。若监测到的血药浓度未达到PK/PD靶值，可考虑调整药物剂量、给药频率或延长输注时间（≥3 h），以保证药物在有效的治疗范围内。TDM的时机：多次给药达到稳态浓度后，5-6个消除半衰期（约16 h后）或文献报道患者接受头孢他啶-阿维巴坦治疗；3天后，收集下一次给药前0.5 h（谷浓度））和/或静脉输注后5 min（峰浓度）、和/或稳态血药浓度的样本。采用经验证的LC-MS/MS测定头孢他啶和阿维巴坦的浓度。对于病情变化较大，如ICU重症感染患者的肾功能变化较大、中枢感染患者随着血脑屏障破坏等穿透性可能发生变化，建议尽早或多次进行TDM。
研究提示，黏菌素谷浓度>2.4 μg/ml的患者有71％发生AKI。黏菌素谷浓度＞2.2 μg/ml的患者发生AKI的风险为65％，谷浓度≤2.2 mg/L患者发生AKI的风险为11％。因此，对于黏菌素，肾毒性折点为稳态时平均血药浓度（Css,avg ）2 mg/L。
推荐：黏菌素为稳态时24 h血浆药时曲线下面积（AUCss24h）达到50 mgꞏh/L，即Css,avg达到2 mg/L。但需要注意的是，该浓度已被认为是能耐受的最高暴露量，高于此浓度将增加AKI的发生率和严重性。多黏菌素B AUCss24h靶值达到50～100 mg·h/L，相当于Css,avg 2～4 mg/L。上述推荐意见应被视为黏菌素和多黏菌素B的最大可耐受暴露量。
《中国多黏菌素类抗菌药物临床合理应用多学科专家共识》指出，多黏菌素B、硫酸黏菌素在全血以及血浆中较为稳定，可低温（2~8℃）运送至检测单位。多黏菌素E甲磺酸钠不稳定，在多黏菌素E甲磺酸钠血样采集后需立即放置于冰浴中并尽快（如30 min内）在低温（2~8 ℃）条件下离心分离血浆，并于干冰中（低温，约-80℃）运送至检测单位。如果不及时送检，其浓度会偏高。
研究显示，替加环素治疗MDR肺炎，治愈组的Cmax、TC1/2、AUC和AUIC均高于失败组，AUIC折点为10.12时，灵敏度为75％，特异性为89；MIC折点为1.75 mg/L时，确定灵敏度为63％，特异性为80％。但也有研究发现，替加环素的Cmin与疗效之间没有相关性，但与肝毒性相关（OR=1.210，95％CI 1.014～1.336，P=0.008），肝毒性Cmin的最佳折点值为474.8 ng/ml。
对于氨基糖苷类，阿米卡星TDM监测结果显示：Cmax/MIC≥8～10的达标时间越短，微生物清除率和临床疗效均越好，发生AKI的患者有较高的Cmin。阿米卡星通常采用长给药间隔的方式(通常qd)，目标Cmax＞35 mg/L，Cmin＜5 mg/L。研究发现，庆大霉素治疗革兰氏阴性菌感染的TDM组与非TDM治疗组相比，TDM组缩短了住院时间, 降低了病死率, 减少了肾毒性。
参考文献
作者介绍 陈璋璋 复旦大学附属中山医院 副主任药师，抗感染药物/ICU专业临床药师，全国抗菌药物临床应用监测网专委会委员，中国医药教育协会感染疾病专委会委员，中国老年医学学会感染管理质量控制分会委员，上海市卫健委抗菌药物临床应用与管理专委会委员，上海市医学会感染与化疗专科分会委员兼秘书，上海市医学会临床药学专科分会ICU学组副组长。
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