病例：一例复杂危重肺真菌病的诊疗「攻坚战」

作者：苏欣

单位：南京大学医学院附属鼓楼医院呼吸与危重症医学科

1. 基本信息

患者男性，52岁，农民。主诉：咳嗽咳痰伴发热1月余。2024年2月17日第一次入院。

2. 现病史

患者1月前无明显诱因出现咳嗽咳痰伴发热，咳褐色痰，痰不易咳出，体温最高39℃，当时无明显气喘，无咯血。当地县医院就诊，查胸部CT示肺部感染，予抗感染治疗。2024年1月25日当地医院胸部CT：双肺多发结节影，直径1～2 cm（图1）。当地医院抗感染疗效不佳，2月2日复查胸部CT示肺部病灶进展，左上肺有空洞形成，右上肺见反晕征（图2），痰涂片见真菌，转至上级医院，予伏立康唑抗真菌联合两性霉素B雾化，哌拉西林他唑巴坦抗治疗，体温仍控制不佳，并逐渐出现气喘，调整为泊沙康唑（肠溶片）联合两性霉素B静脉治疗，体温仍无法控制，咳嗽气喘等症状加重，出现呼吸衰竭。2月14日胸部CT提示肺部病灶持续进展，双肺多发空洞，上叶为主（图3）。为求进一步诊治遂来我院就诊。

图1 患者当地医院胸部CT（2024-01-25）

图2 复查胸部CT（2024-02-02）

图3 复查胸部CT（2024-02-14）

3. 既往史及个人史等

既往有2型糖尿病病史，目前口服二甲双胍+格列吡嗪降糖，血糖控制不佳。个人史无特殊。有糖尿病家族史。

4. 入院查体

双肺呼吸音粗，右上肺可闻及湿性啰音，心率增快，腹部查体未见异常。双下肢无水肿。咳嗽咳痰明显，痰中带血。

5. 初步诊断

侵袭性肺曲霉病，2型糖尿病。

1. 初始治疗策略

患者入我院后，结合病史，考虑可能合并毛霉感染，且前期两性霉素B脱氧胆酸盐治疗无效，遂予艾莎康唑抗真菌治疗。

2. 完善检查

气管镜下可见黏膜充血明显，管腔内少量分泌物（图4）。外周血GM检测0.36，曲霉lgG抗体检测127.945 U/ml（↑）；BALF GM检测3.399 μg/L（↑）。同步送检的mNGS结果回报：烟曲霉（序列数5227），小孢根霉（序列数1366），肺炎链球菌（序列数7892），流感嗜血杆菌（序列数972），屎肠球菌（序列数921），EB病毒（序列数21147），人巨细胞病毒（序列数767），鼻病毒C11型（序列数396）。

图4 患者入院后气管镜检查

3. 修正诊断

侵袭性肺曲霉病，肺毛霉病；2型糖尿病。

4. 病情变化及调整治疗方案（第1～4周）

予艾沙康唑负荷剂量治疗2天后，患者体温有明显下降。mNGS结果明确合并毛霉感染后，加用两性霉素B胆固醇硫酸酯复合物及两性霉素B雾化。复查C反应蛋白（CRP）由81.5 mg/L（2月19日）降至21.2 mg/L（2月23日）。患者入院第2周（1月24至3月1日）体温有升高趋势，2月26日复查CRP升至98.7 mg/L，体温最高39.4℃。考虑痰培养中反复见曲霉，难以清除，遂于2月26日在上述治疗基础上加用卡泊芬净（图5）。

图5 患者入院前两周用药情况及体温变化趋势

2月26日复查胸部CT：空洞较前有所闭合，但范围未见明显缩小，左肺可见新发病灶，右上肺病灶相较大（图6）。

图6 复查胸部CT（2024-02-26）

患者入院第3～4周，发热、咳嗽、咯血等症状加重，3月3日复查CRP 216.3 mg/L。分析可能的原因：①抗真菌治疗无效？②混合细菌感染？③药物不良反应相关发热？分析患者发热与两性霉素B用药时间的相关性。患者主要在白天用药，上午予两性霉素B深静脉给药，并且做了相应的预处理。两性霉素B通常在开始用药后短时间内出现发热，但本例患者在下午或夜间发热更多见，甚至在两性霉素B用药完成后出现发热。3月5日再次行气管镜检查（图7），予气管内局部灌注两性霉素B治疗。同时送检BALF tNGS和组织标本病理检查。

图7 第二次气管镜检查

BALF tNGS回报：烟曲霉（序列数51592），流感嗜血杆菌（序列数817），EB病毒（序列数16248），人巨细胞病毒（序列数7281）。气管镜病理（右肺上叶气管内肿物）：送检支气管黏膜组织示慢性炎伴黏膜糜烂、坏死和炎性渗出，其内可见小片软骨组织伴坏死，送检组织内见多量真菌菌丝及孢子，结合特殊染色结果倾向毛霉。特殊染色：PAS（+），GMS（+）。

与微生物室沟通加做曲霉药敏，结果显示：曲霉对伏立康唑的MIC为4 mg/L，泊沙康唑MIC为1 mg/L，伊曲康唑MIC为16 mg/L，两性霉素B MIC为2 mg/L，对米卡芬净、卡泊芬净、阿尼芬净也不敏感，MIC为8 mg/L。【艾莎康唑由于试剂等原因无法行药敏试验】。在这种情况下，进行了3次两性霉素B局部灌注，隔日一次。患者逐渐出现药物相关不良反应，食纳下降、恶心、呕吐、顽固性低钾（最低至2.07 mmol/L）。如何调整用药？

两性霉素B脂质体在剂量更大的情况下相对安全，发热、低钾、肾损伤等不良反应少，但费用增加。经与患者及家属沟通，治疗方案调整为：艾莎康唑+两性霉素B脂质体+两性霉素B气管内灌注（3次）。患者体温仍未见明显下降，恶心、呕吐有所缓解。

查阅相关文献，在一例肺移植患者发生毛霉感染的个案报道中提出艾沙康唑的药代动力学存在较高的个体差异性。本病例中观察到的消除半衰期接近160小时，这意味着稳态水平需要约30天才能达成。延长负荷剂量的时间有助于达到稳态血药浓度。

3月13日，调整艾莎康唑剂量为200 mg q8h。监测艾莎康唑血药谷浓度在7～8之间。

图8 患者入院第3～4周用药情况及体温变化趋势

5. 病情变化，寻找循证证据调整治疗方案（第5～6周）

3月18日患者出现咯血，气喘加重，氧合下降。同时病原学培养结果回报烟曲霉（仍为多种药物耐药）。再次出现食纳下降、恶心、呕吐症状。多次调整治疗方案后效果仍不理想，考虑手术治疗？复查胸部CT：右上肺大面积实变，左肺多肺叶病灶，右侧胸腔积液（图9）。CRP仍然较高，183.9 mg/L。经评估，手术风险大。前述曲霉药敏结果中，泊沙康唑的MIC为1 mg/L。考虑换用泊沙康唑加倍剂量静脉用药。

图9 复查胸部CT（2024-03-18）

一项研究采用高效波相色谱（HPLC）测定在不同浓度的抗真菌药物作用下肺上皮细胞内伏立康唑和泊沙康唑的浓度。结果显示肺上皮细胞中泊沙康唑的浓度是血浆浓度的40～50倍。

2020年发表的一项研究，16例患者中唑类耐药的侵袭性曲霉病（IA）7例，毛霉病4例，挽救性治疗IA 4例，椎间盘IA 1例。泊沙康唑给药剂量为：中位剂量600 mg（400～750 mg），平均给药8天后谷浓度超过3 mg/L，10例患者谷浓度超过4 mg/L，维持稳态浓度的中位时间为76天。结果发现：16例患者中，唑类耐药的IA有3例死亡（死于基础病，并非IA），毛霉病患者全部存活，挽救性治疗中2例死亡。此外，在另外25例患者中主要观察应用高剂量泊沙康唑后的不良事件，最常见的是低钾，其次是厌食。

3月22日调整治疗方案为：泊沙康唑300 mg bid+两性霉素B脂质体。用药后患者体温逐渐下降，整体情况好转，CRT水平下降（91.5 mg/L）（图10）。3月26日监测泊沙康唑血药浓度为1.6 μg/ml。

图10 患者入院第5～6周用药情况及体温变化趋势

患者入院第7～8周，整体情况趋于好转，期间偶有低热。4月7日停用两性霉素B脂质体。4月8日监测泊沙康唑血药浓度为2.6 μg/ml（图11）。复查胸部CT：右侧胸腔积液有所减少，右上肺实变范围略有缩小，左肺病灶变化不明显（图12）。

图11 患者入院第7～8周用药情况及体温变化趋势

图12 复查胸部CT（2024-04-08）

6. 出院后治疗

4月12日和患者沟通后，予以出院回当地医院继续治疗。泊沙康唑300 mg静滴q12h。体温波动在37.2～37.8°C，仍有低钾，食纳较差。

7. 第二次入院（4月24日至5月10日）

患者出院后10余天再次入院，入院时血钾2.45 mmol/L，补钾治疗后3.84 mmol/L。GM试验阴性，曲霉lgG抗体80.046 U/ml。泊沙康唑浓度3.5～3.6 μg/ml。患者体温正常，体力状况有所恢复但食纳仍较差，需肠内营养及补钾治疗。痰真菌培养阴性。CRP由49.5 mg/L（4月24日）降至15.8 mg/L（5月8日）。胸部CT提示病灶较前进一步吸收（图13）。外科评估后认为患者体内状况不佳，手术难度和风险较大。由于外科会诊后认为没有达到手术条件，患者治疗一段时间后再次出院。

图13 患者胸部CT（2024-05-08）

8. 第三次入院（6月11日至出院）

6月11日患者第三次入院，体温正常，体力进一步恢复，食纳改善，不再依赖营养液补充营养，近1月出现关节痛。入院检查：血钾2.76 mmol/L；GM阴性，曲霉lgG抗体59.77 U/ml；CRP 5.5 mg/L；痰真菌培养阴性，泊沙康唑浓度4.2 μg/ml。6月14日泊沙康唑减量为300 mg qd。胸部CT提示病灶较前次进一步吸收（图14）。

图14 患者胸部CT（2024-06-14）

6月19日进行了全院MDT，包括医务处、呼吸与危重症医学科、胸外科、ICU、麻醉手术科、药学部。确定行外科手术。6月25日行右肺上叶切除及左上肺病灶部位肺段切除，手术顺利，术后送ICU观察。6月26日回我科继续术后抗真菌治疗（6月21日检测泊沙康唑浓度为1.8 μg/ml，泊沙康唑再次加量至300 mg bid），用药1周后减量至300 mg qd，序贯治疗3周后停药。

术后病理显示肺真菌感染。（左上肺组织）送检肺组织内见区域性凝固性坏死灶，内见锐角分支真菌菌丝及孢子，坏死灶周围见多灶性上皮样肉芽肿形成，周围肺实变伴支气管炎。（右上肺组织）送检肺组织示支气管扩张，周围急慢性炎症细胞浸润，肺泡腔内吞噬含铁血黄素组织细胞沉积，支气管上皮化生，胸膜外见脂肪组织粘连。支气管周围查见淋巴结1枚反应性增生，标本切缘未见特殊。

9. 术后1个月随访

患者停药，无明显症状。复查胸部CT示两肺清晰，无新发病灶（图15）。至此，患者治愈。

图15 术后随访胸部CT（2024-07-29）

该患者患有糖尿病且血糖控制不佳，并发肺曲霉和毛霉混合感染，最初发病时病灶较小，但疾病快速进展，呼吸衰竭，两肺多肺叶病变，全身状况很差。经过多学科团队协作，患者最终获得了比较好的临床结局。治疗期间也经历了多次药物及剂量的调整，这也提醒我们临床中需要关注曲霉药物耐药及药物浓度是否达标的问题，治疗效果不佳的情况下，尽量完善曲霉药敏检测，为临床提供明确的用药指导。

对于初始治疗失败的侵袭性肺曲霉病，需要进行唑类耐药检测及明确有无混合感染。尤其对于耐药的曲霉感染，应引起临床的高度警惕，需要在药敏和药物浓度监测下指导治疗。如果合并毛霉感染，常需药物联合治疗。病灶常常难以用内科手段完全清除，手术清创切除是重要的治疗手段。此外，MDT在治疗决策中能够发挥重要作用。

    作者介绍    

苏欣

南京大学医学院附属鼓楼医院呼吸与危重症医学科常务副主任，主任医师，教授；南京大学、南京医科大学、南京中医药大学博导；中华医学会呼吸分会感染学组副组长，中国医师协会呼吸医师分会委员，中国医疗保健国际交流促进会临床微生物学分会常委，中国老年医学学会呼吸病学分会常委，中国医药教育协会临床微生物专业委员会常委，国家卫健委全国真菌病监测网专家委员会委员，江苏省医学会呼吸病学分会副主任委员暨感染学组组长，江苏省医学会细菌感染与耐药防治分会副主任委员，江苏省医师协会呼吸医师分会副会长暨感染学组组长，江苏省333工程二层次人才，美国科罗拉多大学医学中心访问学者；先后主持科技部重大专项课题1项，主持国家自然科学基金面上项目5项，在The Lancet Infectious Diseases、CID和CMI等杂志发表SCI论文100余篇，国内核心杂志论文100余篇。执笔参与编写《中国社区获得性肺炎指南》和《中国医院获得性肺炎指南》等指南和专家共识20余部。担任The Lancet Infectious Diseases和AJRCCM等杂志审稿专家。