作者：李园园
单位：中南大学湘雅医院呼吸与危重症医学科 呼吸重症监护专科 湘雅医院呼吸中心根据中国细菌耐药监测网（CHINET）2023年数据，历年主要革兰阴性杆菌的分离率并没有太大的差别，其中铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa，PA）的分离率似乎有下降趋势。2005—2023年，PA对亚胺培南和美罗培南的耐药略有下降，这也使得我们对PA的治疗重燃信心。在7812株碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌（carbapenem resistant Pseudomonas aeruginosa，CRPA）对抗菌药物的耐药率分析中，多黏菌素B、黏菌素及阿米卡星似乎都有较低的耐药率，然而，该耐药率仍然在不同程度上高于2022年数据。整体而言，PA的耐药情况仍不容乐观。中国院内感染抗菌药物耐药监测（CARES）自2007年至2016年10年医院获得性肺炎（HAP）患者病原菌监测结果显示：PA是仅次于鲍曼不动杆菌的第2位致病菌（占比20.1%），排在首位的是鲍曼不动杆菌（图1）；同样，HAP中多重耐药铜绿假单胞菌（MDR-PA）的比例较高，CRPA的比例在10年间相对稳定（36.6%～44.8%）（图2）。图1 2007—2016年HAP患者病原菌分布情况
图2 2007—2016年HAP患者中CRAB、CRPA、CRE和MRSA的流行情况
注：CRAB：碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌；CRPA：碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌；CRE：碳青霉烯类耐药肠杆菌；MRSA：甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌。PA的耐药机制比较复杂，所以在临床中会发现，即使在PA敏感的情况下，也可能出现疗效不佳的情况，这主要是由于其免疫逃逸比较强。PA的耐药机制包括以下：（1）产生灭活酶：PA可产生β-内酰胺酶、氨基糖苷类修饰酶、氯霉素乙酰转移酶等，其中产β-内酰胺酶是PA耐药的主要机制，具有重要的临床价值，主要包括AmpC、ESBL、金属酶（MBL）和KPC酶等。（2）膜通透性下降：主动外排系统过度表达，膜孔蛋白丢失或表达下降。（3）靶位改变：拓扑异构酶突变；16s核糖体RNA甲基酶是氨基糖苷类抗菌药物耐药的原因之一。（4）细菌生物被膜形成：生物被膜是指细菌附着于惰性物体表面后，繁殖并分泌一些多糖基质和纤维蛋白等复合物，将细菌粘连包裹其中而形成的膜样物。细菌能够通过生物被膜的形式生存，逃避机体免疫和抗菌药物的杀伤作用。（5）其他耐药机制：整合子（integron）是存在于细菌质粒、染色体或转座子上的一种基因捕获和表达的遗传单位，可以通过接合、转化、转导和转座等方法在细菌间转移，成为细菌MDR迅速发展的重要原因，这种情况在革兰阴性菌尤其是PA中更为显著。
PA耐药的表现形式有三种：①CR-PA，指对亚胺培南、美罗培南或多利培南任何一种碳青霉烯类抗菌药物耐药的PA；②MDR-PA，指对于常见抗菌药物（包括头孢菌素类、碳青霉烯类、β-内酰胺酶抑制剂复方制剂、氟喹诺酮类和氨基糖苷类）中3类或3类以上的药物耐药；③“难治”耐药性PA（DTR-PA），指对以下所有药物都不敏感的PA：哌拉西林/他唑巴坦、头孢他啶、头孢吡肟、氨曲南、美罗培南、亚胺培南、环丙沙星和左氧氟沙星。该定义更贴近临床治疗角度。【“难治”耐药（DTR）是对所有一线药物都不敏感，是一种临床相关的耐药范式，强调失去高效、低毒性的治疗选择，多重耐药（MDR）和广泛耐药（XDR）没有考虑现有抗生素选择的有效性和安全性】。
MDR-PA急性下呼吸道感染的高危因素有：①呼吸道MDR-PA分离史；②MDR-PA流行区获得的感染；③90天内全身广谱抗菌药物使用史；④接受有创检查、治疗或手术，特别是人工气道、机械通气治疗。PA急性下呼吸道感染预后不良的危险因素有：①年龄≥65岁；②慢性肝脏疾病；③神经系统疾病；④ARDS；⑤急性肾衰竭；⑥不恰当的经验性抗感染治疗。2. MDR-PA急性下呼吸道感染特殊临床表现和诊断标准（1）特殊临床表现：①黄绿色、灰绿色脓性下呼吸道分泌物；②肺部影像学改变：可伴有小结节和小透亮区的“微脓肿”，少数情况下表现为大叶性肺炎、肺脓肿形成、伴有胸腔积液。（2）诊断标准：临床表现符合肺炎的诊断标准；同期合格下呼吸道标本分离到PA，结合PA急性感染高危因素进行诊断。（1）标本获取：①严格掌握呼吸道标本的正确留取方法，建议采用气管吸引、保护性毛刷和肺泡灌洗液（BALF）标本，并及时送检；②对于合并胸腔积液的下呼吸道感染患者，推荐采集胸腔积液进行病原学检测；③对于肺部病灶广泛、病情危重、免疫缺陷、经验性治疗失败的患者，推荐在抗菌药物使用或更换前规范采集血液标本进行病原培养和其他相关检测。（2）病原学检测：①临床微生物实验室要严格把握痰标本的质量，接种前应进行革兰染色镜检，并判断是否合格；②临床考虑为PA定植的患者，不推荐进行抗菌治疗，但应动态监测，并作为下一次出现感染时临床起始治疗的参考；③在合格呼吸道标本镜检时发现白细胞吞噬或伴行现象，所见细菌形态与培养结果相一致，提示感染可能性大；④呼吸道标本应尽量采用定量或半定量培养；⑤对于下呼吸道感染患者，如胸腔积液或血培养PA阳性，结合临床排除污染后可作为PA下呼吸道感染的诊断依据；⑥对于临床高度怀疑PA感染而常规检测阴性，特别是已给予经验性抗菌治疗但疗效不佳的患者，可采用分子诊断技术进行病原诊断，如PCR技术、基因芯片、mNGS等。（3）药敏检测：①对下呼吸道标本培养到的PA，推荐进行规范的常规药物敏感性实验；②对反复培养阳性的住院患者至少每3天进行一次药敏检测；③当基于常规药敏选择抗菌药物存在困难时，推荐开展联合药敏试验，选择体外有相加或协同作用的抗菌药物进行联合治疗能改善MDR-PA下呼吸道感染的临床有效率；④除常规体外药敏试验外，可进行PA菌株耐药机制的快速检测；⑤建议有条件的医院进行碳青霉烯酶表型确证试验，主要识别丝氨酸酶或金属酶；⑥鉴于耐药基因检测的局限性，不建议临床常规进行，在重症感染、重症免疫抑制宿主感染、患者有特殊接触史可能合并特殊病原体感染以及聚集性发病溯源时，可行基因检测，同时动态监测常规细菌培养及药敏结果。在下呼吸道标本分离出PA时，区分定植和感染非常重要，切忌仅仅依据培养结果进行治疗。临床实际工作中，定植与感染的判断需要结合临床进行综合评定：根据患者的临床症状、体征、实验室检查、影像学改变等各方面信息综合判断是否为感染，必要时应与临床微生物、影像学、临床药学及其他临床专科等开展MDT。在区分PA定植和感染时需要注意：①阳性结果是否来自合格的呼吸道标本；②是否具有PA感染的高危因素；③是否存在明确的下呼吸道感染诊断；④PA出现的时间是否与下呼吸道感染发生或病情加重的时间相符合；⑤病情加重是否能够排除其他原因；⑥是否下呼吸道标本多次分离到PA，且未被经验性治疗所覆盖；⑦使用敏感药物抗PA治疗是否有效。当临床判断困难时，可以选择如下治疗方案：①需要根据患者疾病严重程度和耐药危险因素分层决策是否选择抗菌药物覆盖PA；②对免疫功能低下（特别是粒细胞缺乏）或合并脏器功能衰竭的危重症下呼吸道感染患者，进行相对积极的治疗是合理的；③无论是否开始针对PA的抗菌治疗，都需要动态监测高危因素、临床特征、微生物学证据的变化及患者对治疗的反应，及时调整诊断和治疗策略。抗菌药物的治疗要秉持“患者-抗菌药物-病原菌”三角原则（图3）。抗菌治疗应以患者为本（三角的顶端），患者的生理和病理情况决定了他罹患耐药菌感染的可能性，包括对药物的敏感性以及后续的治疗效果。其次是病原菌及感染部位（例如：合并血流感染、尿路感染、胸腔感染等）和感染的严重程度。最后是抗菌药物药代动力学/药效学（PK/PD）[如组织浓度等]、临床疗效和安全性、剂量和给药方式、药物经济性等。所以，耐药菌的抗菌治疗原则就是要综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制定个体化的抗菌治疗方案。第一，要区别感染，定植，还是混合感染；第二，根据药敏结果选择药物；第三，对于耐药菌，常联合用药；第四，根据PK/PD优化给药方案；第五，注意药物的增量和减量；第六，消除感染的危险因素；第七，足疗程（图4）。
图3 “患者-病原菌-抗菌药物”三角
图4 耐药菌的抗菌治疗原则
临床工作中的惯性思维是耐药菌肯定要联合用药，但联合治疗往往是单药治疗效果不佳时的被动选择，感染部位、病情严重程度、耐药菌的种类、耐药机制、耐药谱、耐药水平、联合的药物品种和剂量以及辅助支持治疗手段都是影响联合治疗的因素。针对耐药菌感染，联合用药的原则是：首选两种敏感药物，次选一种敏感药物+一种低水平耐药药物；如果上述两种都无法满足，就选择两种或两种以上低水平耐药药物。研究显示有三类患者可能从联合用药中获益：①具有高死亡风险因素的患者【高死亡风险因素包括血流感染、APACHE Ⅱ评分＞15分、脓毒症休克等】；②合并免疫功能缺陷患者；③致病菌株低水平耐药患者。①精准掌握耐药菌的耐药水平, 明确具体的最小抑菌浓度(MIC); ②精确掌握耐药菌的耐药机制, 包括具体产生的碳青霉烯酶类型、是否产生ESBLs酶、是否存在细胞外膜通透性降低、抗菌药物外排泵表达等; ③精细制定抗菌药物的剂量方案, 包括药物种类、剂量、频次; ④精密监测治疗药物浓度, 了解代谢和清除的影响因素。总体治疗原则：①基于临床特征和药敏检测结果，选择抗PA活性强的抗菌药物，进行单药或联合治疗。对于MDR-PA下呼吸道感染如存在敏感药物且其肺内药物分布充分，可予以单药治疗，否则应选择抗PA活性较强的药物联合治疗。对于DTR-PA感染或结构性肺病的PA慢性感染，吸入抗菌药物可作为静脉或口服治疗的补充。②根据PK/PD理论选择充分的给药剂量、频次和恰当的用药方式。③在抗PA治疗过程中，应动态评估疗效和铜绿假单胞菌耐药状况，并根据疗效和耐药性的变化合理调整抗菌药物。④重视气道廓清、改善氧合、营养支持和保护脏器功能等抗感染以外的综合治疗。⑤纠正引起PA感染的危险因素，避免再次感染。治疗CRPA感染的抗菌药物主要有五大类：β-内酰胺类，氟喹诺酮类，氨基糖苷类，多黏菌素类，磷霉素。《中国铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识（2022年版）》中也推荐了PA-HAP/VAP抗菌药物选择方案（表1）。经验性治疗时：对于急性下呼吸道感染患者，如果病情危重或不能排除PA感染的可能（具有PA感染的高危因素），留取病原学检测标本后可以考虑实施覆盖PA的经验性抗菌治疗。目标治疗时：诊断明确的PA下呼吸道感染应根据药物敏感性试验选择药物。不建议常规使用吸入性抗菌药物治疗铜绿假单胞菌肺炎，但对于MDR-PA所致感染，吸入性治疗可能是静脉治疗的有效辅助方法，主要用于有结构性肺病变的铜绿假单胞菌慢性感染、VAP和肺移植术后。通常建议局部抗菌药物应在全身应用的基础上使用，或作为静脉治疗的补充。用于MDR-PA肺炎治疗的吸入用抗菌药物主要有氨基糖苷类（妥布霉素、阿米卡星、庆大霉素）和多黏菌素类（多黏菌素E、多黏菌素B）用法用量参见《成人抗感染药物下呼吸道局部应用专家共识》。
对于无显著基础疾病、在治疗初期(2～3 d内)发热等临床状况显著改善、感染的PA为敏感菌株，一般疗程为7～8 d。若患者有严重基础疾病(如中性粒细胞减少)、合并血流感染、重症HAP、初始治疗效果差或起效慢，或缺乏敏感性好的药物，可延长疗程至10～14 d，甚至更长。
及时有效地引流呼吸道分泌物、保持呼吸道通畅是下呼吸道感染治疗的首要措施，尤其是合并肺脓肿、脓胸或呼吸道廓清能力差的重症患者。对于呼吸频率异常、自主呼吸减弱或消失、呼吸节律异常的患者，或有意识障碍、要动用辅助呼吸肌或胸腹矛盾运动的HAP患者，应用高流量呼吸治疗仪不能解决时，应考虑插管机械通气。如机械通气仍不能有效改善病情、纠正低氧血症时，要尽早考虑体外膜肺氧合（ECMO）支持。对低氧血症及重症肺炎患者应及时进行氧疗，保持动脉血氧饱和度＞90%。（1）物理治疗：对于结构性肺病合并PA慢性感染, 气道廓清技术有助于减轻咳痰等症状, 改善部分肺功能指标和生活质量。对于卧床的PA所致肺部感染(HAP/VAP)患者, 应定时翻身拍背, 积极体位引流, 防止误吸并积极进行呼吸功能锻炼。（2）抗炎治疗和免疫治疗：在决定结构性肺病合并PA慢性感染患者是否给予吸入或全身糖皮质激素治疗时，应审慎评估基础疾病接受糖皮质激素治疗的必要性和治疗后PA感染加重的风险；不建议支气管扩张患者常规使用吸入糖皮质激素，除非患者有使用吸入糖皮质激素治疗的其他指征。（3）营养支持：目前对囊性纤维化（CF）或非CF支气管扩张合并PA慢性感染者的营养支持治疗尚缺乏深入研究。对营养不良的慢阻肺患者应给予积极的营养支持，但目前尚无最优的营养支持方案可推荐。对于PA肺炎合并脓毒症或感染性休克者，应尽早启动肠内营养；如肠内营养支持7～10 d摄入能量与蛋白质仍达不到目标值的60%，则给予肠外营养补充。对于病程7 d内不能进行早期肠内营养者，如无营养不良风险，可在发病7 d后开始肠外营养支持；如存在严重营养不良或营养不良风险，则应尽早开始肠外营养支持。（4）其他治疗方式还包括血流动力学监测、血糖控制、预防应激性溃疡和持续肾脏替代治疗（CRRT）等。头孢他啶/阿维巴坦在MDR-PA抗菌治疗中特殊问题思考问题1. MDR-PA感染高危患者早期治疗抗菌药物选择？一项美国多中心回顾性队列研究纳入2015—2019年美国6家医学中心使用头孢他啶/阿维巴坦治疗MDR-GN共203例患者（含CRE 117株，MDR-PA 63株，混合感染48株）。主要结果为临床失败，定义为30 d全因死亡率、30 d微生物学失败和/或未能解决或改善感染的体征或症状。针对MDR-PA：单药占比68.3%，联合方案占比31.7%。在联合方案中：氨基糖苷类（12.7%）、多黏菌素类（7.9%）、替加环素（4.8%）、氟喹诺酮类（3.2%）、阿米卡星（3.2%）。多元Logistic回归模型发现48 h内使用头孢他啶/阿维巴坦是MDR-GN感染临床治疗成功的独立保护因素，而原发性菌血症、呼吸道感染、SOFA评分是临床治疗失败的独立风险因素。该研究也提示我们，对于MDR-PA甚至CRE感染，头孢他啶/阿维巴坦的治疗要往前提，而不是将其作为后续的终极治疗或补救方案，否则可能会影响临床预后。《中国铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识（2022年版）》推荐，对于CRPA或DTR-PA所致的肺部感染（HAP/VAP），根据药敏选择：头孢他啶/阿维巴坦可作为一线选择之一。2022年美国感染病学会（IDSA）指南也建议，将头孢他啶/阿维巴坦作为CRE及DTR-PA引起的肾盂肾炎、复杂性尿路感染（cUTI）和尿路外感染首选治疗方案之一，也是MDR-PA感染的首选抗生素方案之一。既往我们在临床可能更多选择多黏菌素。在头孢他啶/阿维巴坦等一些新型酶抑制剂能够可及并且应用之后，一定会将β-内酰胺类治疗往前提，因其安全性和肺组织浓度都更优。问题2. MDR-PA感染，氨基糖苷类及氟喹诺酮类 vs 头孢他啶/阿维巴坦？氨基糖苷类及氟喹诺酮类均属于浓度依赖性抗菌药物，毒性通常与浓度有关，应用具有局限性。氨基糖苷类属于浓度依赖性抗菌药物，Cmax/MIC与细菌清除率和临床有效率密切相关，同时肾小管上皮细胞与耳蜗毛细胞对较高浓度的氨基糖苷类摄取有“饱和”现象，因此，日剂量单次给药可在保证疗效的同时，减少耳/肾毒性，并且有助于遏制细菌耐药性。抗PA氟喹诺酮类属于浓度依赖性抗菌药物，AUC/MIC与临床有效率相关性最高，日剂量单次给药可提高临床疗效，但其毒性具有浓度依赖性。左氧氟沙星因半衰期较长，推荐日剂量单次给药，对于细菌负荷升高或者MIC较高的菌株，可增大日剂量并一日两次给药。环丙沙星由于半衰期较短，同时日剂量单次给药会明显增加不良反应，故采用日剂量分2～3次给药。常见不良反应为胃肠道反应、神经系统反应、肝酶增高等。如果在其他药物可及的情况下，氨基糖苷类和氟喹诺酮类可能会作为MDR-PA的联合治疗，而不作为主要的治疗药物。国外文献中，阿米卡星的使用剂量为25～30 mg/kg；在国内阿米卡星的常用推荐剂量仅为15 mg/kg，存在很大差距，但国外阿米卡星的大剂量应用很难在国内实现。《中国铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识（2022年版）》指出：氨基糖苷类药物静脉应用时肺泡上皮衬液药物浓度较低，因此一般不作为肺炎的单药治疗；治疗MDR-PA肺部感染时，在全身用药的基础上联合雾化吸入氨基糖苷类药物有助于提高疗效。多项研究表明，头孢他啶/阿维巴坦联合阿米卡星、左氧氟沙星均有协同作用。问题3. CHINET数据显示DTR-PA耐药80%，头孢他啶/阿维巴坦还能用吗？2022年CHINET数据显示, DTR菌株检出率仅有5.8%(113/1952)。2022年我国学者发表在Infect Drug Resist杂志的研究回顾性分析了华中科技大学同济医学院附属同济医院2013年至2021年引起血流感染的主要革兰氏阴性菌特异性耐药表型的分布特征, 结果显示DTR-PA检出率不足10%。临床中可能发现很多PA耐碳青霉烯类, 但并不是DTR, 所以这种情况仍然有药物可用, 比如头孢他啶/阿维巴坦以及喹诺酮。2022年IDSA指南推荐头孢他啶/阿维巴坦作为DTR-PA感染的首选治疗方案之一。自IDSA指南中首次提及DTR-PA以来，头孢他啶/阿维巴坦一直是治疗用药的一线推荐之一，包括膀胱炎、肾盂肾炎或cUTI、尿路外感染。问题4. 应对PA多重耐药机制，头孢他啶/阿维巴坦 vs 多黏菌素？国内可能对多黏菌素的使用经验更多，因为该药上市早于头孢他啶/阿维巴坦。但多黏菌素存在适应性耐药以及异质性耐药问题，所以“体外药敏”并不等于“体内活性”。此外，2022年欧洲药敏试验委员会（CLSI）M100-S32文件中，多黏菌素E和多黏菌素B对PA未设定敏感的折点，只有中介（I≤2 mg/L）或耐药（R≥4 mg/L）的判定折点，此推荐与2020年、2021年一致。然而，2022年欧洲药敏试验委员会（EUCAST）12.0文件中，提升了多黏菌素E对PA敏感的折点，从2 mg/L增加至4 mg/L。所以，我们也会发现，PA对多黏菌素逐渐呈现耐药趋势。浙江大学医学院附属第二医院开展了一项单中心、回顾性和观察性研究，研究纳入了2018年1月至2020年12月期间接受头孢他啶/阿维巴坦或多黏菌素B治疗的CRPA感染患者。主要结局是14 d和30 d死亡率，次要结局是住院死亡率和细菌清除率。结果显示：头孢他啶/阿维巴坦治疗CRPA感染生存率优于多黏菌素B，14 d死亡率、30 d死亡率和住院死亡率均明显更低。头孢他啶/阿维巴坦治疗CRPA感染的细菌清除率显著高于多黏菌素B。针对耐药PA，也有很多以头孢他啶/阿维巴坦为基础的联合治疗的研究报道，包括联合氨基糖苷类、联合碳青霉烯类、联合磷霉素、联合氟喹诺酮类以及联合多黏菌素，都显示出一定的协同作用。院感是一个闭环，从手卫生开始，到高危患者的接触隔离→主动筛查→环境表面消毒，再到去定植（气道/肠道）→抗菌药物临床应用管理（图5）。所以，防控高于一切。具体预防措施包括：①预防误吸；②减少上呼吸道和/或消化道病原菌定植；③积极治疗基础疾病；④加强患者管理，根据不同情况采取保护性隔离（免疫低下患者）和接触隔离（耐药菌感染或定植患者），避免交叉感染；⑤减少有创通气的使用。
图5 耐药菌院感防控闭环
耐药PA下呼吸道感染诊治要点包括：①识别PA感染高危因素；②确定耐药PA下呼吸道感染诊断；③去除感染诱因；④评估严重程度和免疫状况，精准单药治疗或酌情联合抗感染治疗；⑤药物PK/PD优化抗菌药物使用；⑥及时动态评估疗效和PA耐药情况；⑦抗菌药物足量、足疗程；⑧支持辅助治疗、免疫重建；⑨最重要的是防患于未然——院感防控。
[1] Yin Y, Zhao C, Li H, et al. Clinical and microbiological characteristics of adults with hospital-acquired pneumonia: a 10-year prospective observational study in China[J]. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2021, 40(4):683-690. [2] 中华医学会呼吸病学分会感染学组. 中国铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识（2022年版）[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2022, 45(8):739-752. [3] 中华医学会呼吸病学分会感染学组. 中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎诊断和治疗指南(2018年版)[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2018, 41(4):255-280. [4] 中华医学会呼吸病学分会感染学组. 成人抗感染药物下呼吸道局部应用专家共识[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2021, 44(4):322-339.[5] Jorgensen SCJ, Trinh TD, Zasowski EJ, et al. Real-World Experience With Ceftazidime-Avibactam for Multidrug-Resistant Gram-Negative Bacterial Infections[J]. Open Forum Infect Dis, 2019, 6(12):ofz522. [6] Gofman N, To K, Whitman M, et al. Successful treatment of ventriculitis caused by Pseudomonas aeruginosa and carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae with i.v. ceftazidime-avibactam and intrathecal amikacin[J]. Am J Health Syst Pharm, 2018, 75(13):953-957.[7] Zhou Q, Wang H, Zhan T, et al. Successful Treatment of Ventriculitis Caused by MDR/XDR Gram-Negative Bacillus Using Ceftazidime/Avibactam: Case Series and Literature Review[J]. Infect Drug Resist, 2021, 4:1691-1701. [8] Montero MM, Domene Ochoa S, López-Causapé C, et al. Time-Kill Evaluation of Antibiotic Combinations Containing Ceftazidime-Avibactam against Extensively Drug-Resistant Pseudomonas aeruginosa and Their Potential Role against Ceftazidime-Avibactam-Resistant Isolates[J]. Microbiol Spectr, 2021, 9(1):e0058521. [9] Mikhail S, Singh NB, Kebriaei R, et al. Evaluation of the Synergy of Ceftazidime-Avibactam in Combination with Meropenem, Amikacin, Aztreonam, Colistin, or Fosfomycin against Well-Characterized Multidrug-Resistant Klebsiella pneumoniae and Pseudomonas aeruginosa[J]. Microbiol Spectr, 2021, 9(1):e0058521. [10] Mataraci Kara E, Yilmaz M, İstanbullu Tosun A, et al. Synergistic activities of ceftazidime-avibactam in combination with different antibiotics against colistin-nonsusceptible clinical strains of Pseudomonas aeruginosa[J]. Infect Dis (Lond), 2020, 52(9):616-624. [11] Zhang Z, Tian L. Trends in DTR, CR, ECR, and FQR in Four Common Gram-Negative Bacteria: A Retrospective Study from 2013 to 2021[J]. Infect Drug Resist, 2022, 15:2625-2631. [12] Fernández L, Alvarez-Ortega C, Wiegand I, et al. Characterization of the polymyxin B resistome of Pseudomonas aeruginosa[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2013, 57(1):110-119. [13] 中国医药教育协会感染疾病专业委员会, 中华医学会呼吸病学分会, 中华医学会重症医学分会, 等. 中国多黏菌素类抗菌药物临床合理应用多学科专家共识[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2021, 44(4): 292-310.[14] 傅豪, 罗琦霞, 肖永红. 多黏菌素异质性耐药的研究进展及临床意义[J]. 中国抗生素杂志, 2020, 45(11):1103-1108.[15] 许磊, 季京淑, 张慧川, 等. 铜绿假单胞菌多黏菌素异质性耐药及联合药敏研究[J]. 中华微生物学和免疫学杂志, 2015, 35(12):869-874. [16] Chen J, Liang Q, Chen X, et al. Ceftazidime/Avibactam versus Polymyxin B in the Challenge of Carbapenem-Resistant Pseudomonas aeruginosa Infection[J]. Infect Drug Resist, 2022, 15:655-667. [17] Gofman N, To K, Whitman M, et al. Successful treatment of ventriculitis caused by Pseudomonas aeruginosa and carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae with i.v. ceftazidime-avibactam and intrathecal amikacin[J]. Am J Health Syst Pharm, 2018, 75(13):953-957.[18] Vena A, Giacobbe DR, Castaldo N, et al. Clinical Experience with Ceftazidime-Avibactam for the Treatment of Infections due to Multidrug-Resistant Gram-Negative Bacteria Other than Carbapenem-Resistant Enterobacterales[J]. Antibiotics (Basel), 2020, 9(2):71. [19] Jorgensen SCJ, Trinh TD, Zasowski EJ, et al. Real-World Experience With Ceftazidime-Avibactam for Multidrug-Resistant Gram-Negative Bacterial Infections[J]. Open Forum Infect Dis, 2019, 6(12):ofz522. [20] 陈涛, 徐晔, 董郭枫, 等. 头孢他啶/阿维巴坦单独和联合磷霉素碳青霉烯类耐药革兰阴性菌体外抗菌活性研究[J]. 检验医学, 2020, 35(10):988-993. [21] Papp-Wallace KM, Zeiser ET, Becka SA, et al. Ceftazidime-Avibactam in Combination With Fosfomycin: A Novel Therapeutic Strategy Against Multidrug-Resistant Pseudomonas aeruginosa[J]. J Infect Dis, 2019, 220(4):666-676.[22] Zhang Y, Zhao J, Han J, et al. Synergistic Activity of Imipenem in Combination with Ceftazidime/Avibactam or Avibactam against Non-MBL-Producing Extensively Drug-Resistant Pseudomonas aeruginosa[J]. Microbiol Spectr, 2022, 10(2):e0274021.
李园园
中南大学湘雅医院呼吸与危重症医学科呼吸重症监护专科（RICU）主任，湘雅医院危急重症中心副主任，主任医师，博士生导师、博士后合作导师；中华医学会呼吸病学分会感染学组/青年学组委员，中国抗癌协会呼吸肿瘤专委会委员，中国防痨协会第十二届理事会理事，湖南省呼吸系统疾病防治办公室副主任，湖南省防痨协会副理事长/呼吸重症专委会主任委员，湖南省卫生健康高层次人才（学科带头人）；主持国自课题2项、省级课题4项（含省自杰青项目），以第一/通讯作者发表SCI 30篇，其中JCR 1区15篇（含 BMJ、Lancet 子刊、ERJ、JOI等期刊），《中国感染控制杂志》常务编委；主攻方向：感染、呼吸危重症、哮喘、支扩。
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