一例重症流感肺炎何去何从？

詹以安教授：

流感病毒所致重症肺炎后发生曲霉感染的风险是存在的，主要是由于流感病毒破坏了机体免疫屏障和淋巴细胞功能低下引起。我中心约有1/3的流感患者会出现曲霉感染。判断是否为曲霉感染，影像学是重要的参考依据。该患者目前尚无典型的影像学改变，例如沿气道分布的结节影或斑片征、树芽征、晕征等。BALF mNGS检出的曲霉序列数也不是很高。气管镜没有发现典型的曲霉支气管炎表现，如假膜、溃疡、白斑等。尽管G试验测值偏高，但曲霉感染的证据仍然不是非常充足。因此，对于IAPA的诊断我们不妨暂且打一问号，继续追查。

淦鑫教授：

患者前期胸部CT更符合病毒性肺炎的表现，但在气管插管后影像学可能会有一些变化，但暂无影像学资料。结合当前多项辅助检查结果，个人考虑曲霉感染的可能性较大。首先，患者两次BALF GM试验测值均升高。其次，BALF NGS检出曲霉序列。曲霉的细胞壁比较厚，通常情况下难以被检出。因此，NGS一旦检出曲霉序列，其致病的可能性就比较大。所以IAPA的临床诊断可以成立。

杨莉教授：

Doctor X：

针对该患者，有几个问题：①合并侵袭性肺曲霉病（IPA）的患者，同时存在侵袭性气管支气管曲霉病（ITBA）的比例占多少？②该患者除了BALF GM试验外，真菌培养未出现阳性结果，影像学也没有合并真菌感染的典型表现。相对于新型冠状病毒感染相关肺曲霉病，流感病毒合并曲霉感染患者的影像学大多会呈现曲霉感染的典型特征。但该患者没有典型的影像学特征，主要通过BALF GM和NGS结果进行临床诊断。BALF GM试验对于曲霉的诊断具有较好的效能，但也会存在假阳性结果。如果该患者没有送NGS检测，只有BALF GM试验结果，此种情况应如何解读？

詹以安教授：

患者病变进展很快，没有明确的肺部基础疾病，有心脏病病史，个人认为患者应该是比较容易发生肺部感染，其经历的肺部感染次数可能比其他青少年要多。或许肺部存在一些基础问题，但不是很典型。患者从流感发病到曲霉感染的进展似乎太快了。对于没有肺部基础疾病的患者，通常需要10～15天才会从病毒打击的严重呼吸衰竭状态进展到合并金黄色葡萄球菌或曲霉感染的状态。

杨莉教授：

既往流感相关曲霉感染似乎发生都比较晚，但这例患者的发病比我们预想得要早。在普通病房，很多慢阻肺患者流感后出现曲霉感染都比较早。我们近期有一例患者，入院时淋巴细胞绝对值正常，2天后淋巴细胞绝对值快速下降，最终发现是肺孢子菌感染。有基础疾病的患者很容易在短期内出现机会性感染。

讨论二：流行性感冒的诊疗方案（2020版）不推荐两种神经氨酸酶抑制剂联合应用。随着新药病毒RNA聚合酶抑制剂进入临床，危重症流感肺炎是否可以联合应用？疗程是多久？

詹以安教授：

目前对于流感比较主流的治疗药物是神经氨酸酶抑制剂，即奥司他韦，该药是将病毒封堵在已经感染的细胞中，使病毒无法扩散。另外一种新药是玛巴洛沙韦，该药主要作用于RNA合成酶，抑制病毒RNA复制。这两种药物的作用机制完全不同。对于氧合较差需要有创机械通气的重症流感患者，个人认为可以考虑联合用药。神经氨酸酶抑制剂疗程通常为5天，具体根据患者的临床情况判断。对于肺部影像学病变严重，但呼吸频率不是很快，高流量吸氧进行呼吸支持的患者，会选择单药治疗。

淦鑫教授：

既往的抗病毒药物主要是神经氨酸酶抑制剂，如奥司他韦、帕拉米韦、扎那米韦，近年的新药有病毒RNA聚合酶抑制剂—玛巴洛沙韦，以及血凝素酶抑制剂阿比多尔，但该药在重症患者中的数据有限。对于免疫功能低下、病毒核酸始终无法转阴患者，可能会选择联合用药，一般情况下还是单药治疗为主。目前神经氨酸酶抑制剂和病毒RNA聚合酶抑制剂的联合治疗尚缺乏循证医学证据。神经氨酸酶抑制剂的疗程通常为5天，如果病毒持续复制不转阴，可以适当延长疗程，具体根据病毒核酸转阴情况决定。玛巴洛沙韦对乙流的效果较好，单次给药。如果患者肠道吸收功能欠佳，建议静脉给药。

杨莉教授：

2022年发表了一项随机临床试验结果，研究将玛巴洛沙韦与奥司他韦联用，但结果发现联合用药的效果并不优于单用玛巴洛沙韦的效果。目前我们并无联合用药的案例。有些患者初始使用玛巴洛沙韦，由于存在免疫抑制，复查发现病毒依然阳性，可能会再使用奥司他韦。

Doctor X：

理论上，只要是作用于病毒复制、合成和释放等阶段的抗病毒药物，应该会有叠加的作用。但目前联合用药的循证医学证据较少。可能在动物实验中会有一些体外的协同效应，但在临床试验中或许无法得出相似的结论。其理论上存在一定的可行性，未来可以开展这方面的研究。我们应该考虑哪类人群更适合联合治疗以及联合治疗时机的把握。目前用药的疗程，包括单药疗程和联合用药疗程，似乎都是我们目前无法准确回答的问题。

如果流感病毒核酸始终不转阴，持续复制，对气道上皮细胞、纤毛细胞以及免疫细胞都会产生持续性损伤，因此更易出现继发性感染。个人更倾向于流感患者用药直至病毒核酸转阴为止。我们曾经遇到20余天病毒核酸都不转阴的患者。由此可见，疗程是无法确定的，应该根据流感病毒核酸转阴的情况来决定。当然，未来也需要更多的证据帮我们判断究竟是否需要联合用药。

詹以安教授：

患者从11月3日开始出现比较大的病情变化，在此之前处于僵持阶段。皮下气肿可能与病毒感染所致顺应性下降以及呼吸机使用过程中的一些操作有关。此类患者很容易出现气压伤。另外，患者氧合明显恶化，此时启动ECMO支持还是有必要的。ECMO除了作为治疗ARDS的挽救性措施，还是一种肺保护性通气策略。启动ECMO后，呼吸机参数往往会下调，肺通气的小潮气量更加容易把握，而且可以解决氧合的问题。该患者病毒感染后10天左右出现体温升高、血压下降，气道分泌物增多，这都提示患者合并了感染，最常见的是合并真菌和耐药阴性菌感染，当然也有部分阳性球菌。抗感染方面需要做的工作：首先，积极利用气管镜寻找病原微生物，气管镜能够观察气道整体情况，气道壁有无出现霉菌或金葡菌感染导致的溃疡、白斑、脱落、出血等情况。其次，引流气道分泌物。再次，获取病原学线索，如BALF NGS、GM试验以及BALF培养等，以便进一步开展精准治疗。在病原学结果出来之前，建议广覆盖包括曲霉、革兰阳性球菌及革兰阴性菌等。

Doctor X：

患者除了发生皮下气肿，胸片显示似乎也有纵隔气肿。发生气压伤后，呼吸支持力度无法上调。患者11月5日体温升高、氧合恶化、血压下降以及部分炎症指标升高，考虑为感染加重。需要考虑几个问题：第一，感染部位在哪？从目前提供的信息来看，呼吸道或肺感染的可能性更大，因为气道分泌物在气管镜下表现出颜色变化和量的增多。另外，还需要关注有无其他部位感染，如血流感染等，并且需要进一步区分，是导管相关血流感染，还是肺入血的问题。可能还需要多次采血培养，观察深静脉置管的情况以及维护情况等。其他部位如消化道、泌尿系等感染的可能性较小。第二，病原体是什么？经过抗病毒治疗，11月5日患者流感病毒核酸检测结果为阴性，因此病毒感染可以排除。真菌方面，在诊断为IAPA后，也加用了伏立康唑抗真菌治疗，感染指标较前期显著下降，在第2周又再次升高，考虑真菌感染的可能性相对偏小。但在气管镜下仍然要观察有无气管支气管曲霉病的相关表现。另外，是否在使用伏立康唑过程中出现了耐药。由于患者真菌培养阴性，无法做药敏，判断起来有难度。患者的气道分泌物比较符合细菌感染特点，而且有创通气时间超过1周。先出现皮下气肿，然后出现继发感染。通常在出现气压伤后更容易出现肺上皮和毛细血管内皮之间因肺损伤而引起的细菌和毒素的互通。所以，我个人更倾向于患者发生了院感。院感的致病菌一定要结合本中心ICU内的病原学特点，可以根据涂片结果进一步判断，再根据药敏结果决定使用何种药物。该患者当前的指标暂时未达到启动ECMO的标准，建议再继续观察。对于已经出现气压伤的患者，应给予深镇痛镇静甚至肌松。另外，如果氧合仍不理想，也可以考虑俯卧位。   

詹以安教授：

患者氧合不佳的原因最主要的是感染导致的肺部病变影响了通气血流比，这也是最常见的原因，此种情况可能需要继续观察。另外还有一种原因可能是肺感染后纤维化，这种情况比较棘手。气道的护理、呼吸机的应用等也可导致氧合不佳。

杨莉教授：

个人考虑患者氧合不佳的原因可能有：①痰液引流不彻底。能否通过肺复张改善肺容积。②患者本身有房缺病史，CRRT和容量管理也可能影响患者的氧合。如果条件允许建议做胸部CT检查，以便确认是否存在胸腔积液。

Doctor X：

有时床旁胸片不能很好地反映患者的影像学特征。我们曾经遇到两种不同的表现，一种是胸片表现很轻但CT表现很重，另一种是CT表现很重但胸片表现轻。所以，我个人建议做胸部CT检查，一是可以确认是否有胸腔积液，二是可以判断双肺处于炎症状态，还是有纤维化成分，以及有无牵拉、支扩、网格影、索条影等。从胸部X线片可见肺容积显著缩小。无论肺炎还是痰液引流问题，最终的结局都会导致通气血流比失调，我们可以计算死腔还是分流为主，如果死腔和分流都比较明显，有条件可以做俯卧位，再观察患者氧合和PaCO₂改善情况。如氧合和果PaCO₂有所改善，说明死腔通气比较明显。俯卧位相当于既能改善死腔也能改善分流。其次，患者前期由于气压伤的问题使用了较深的镇静以及肌松剂，此时需要使其恢复自主呼吸，尽量使背侧肺能够张开。第三，改变体位。白天抬高床头30°～45°，甚至更高，使膈肌下移。目前患者已经处于发病后第3周，此阶段高PEEP比较危险，在气压伤时PEEP可能低，例如3～4 cmH₂O甚至更低，这一阶段可以在此基础上稍微升高一点。但不建议做肺复张，根据以往经验，此时应该已经出现了纤维化，肺可能变得更硬，所以肺复张的风险可能高于获益。

詹以安教授：

2020年发表的一部多国专家共识认为IAPA有两种类型，一种是气管炎型，另一种是肺曲霉病型。气管炎型IAPA在气管镜下可见明显的白斑、溃疡表现，肺部影像学可不明显，也可以有，合并粒缺或肾移植等有宿主免疫抑制患者更易出现肺部实质空洞、晕征、大片实变等。健康宿主气管炎型IAPA的肺部影像学表现可能不明显。肺曲霉病型IAPA表现为肺组织结节影、空洞影、月牙征。曲霉病的治疗药物和疗程非常关键，但如何发现曲霉感染也是提高救治成功率的重要问题。通常我们的疗程是3个月，第1个月进行静脉诱导，如果诱导成功，之后的2个月序贯口服。

杨莉教授：

上述3个病例代表了3种不同的IAPA类型。第一例患者是相对健康的成人，是重症甲流合并气道曲霉感染。第二例患者是正常成人气管支气管曲霉感染。影像学也有曲霉侵袭的表现。第三例患者是免疫抑制宿主，乙流合并侵袭性肺曲霉病。对于免疫抑制宿主，疗程会更长，至少要达到临床症状缓解、肺部吸收基本仅余瘢痕，气管镜检查气道黏膜干净，并且免疫抑制状态得到一定的缓解。对于免疫功能相对正常患者，需要达到肺部/气道病灶缓解。普通病房的慢阻肺患者如果合并IAPA，我们一般会坚持用药1个月，待患者整体症状明显缓解，并且肺内也无侵袭性表现。

Doctor X：

后面分享的2个病例的影像学已经具备了非常典型的IPA特点。ITBA和IPA是曲霉侵袭气道然后再到肺的一个连续过程。我个人并不认为患者初始诊断了ITBA，其疗程就与IPA不同，因为患者随时有可能会从ITBA变成IPA或者同时存在。我们需要思考的问题是：伏立康唑在其他情况下的换药指征是什么？如果出现不严重的肝损、皮疹、视觉异常等，会考虑换药吗？如果换药，换什么？会考虑联合用药吗？目前为止，从循证医学角度，泊沙康唑、艾沙康唑、两性霉素B脂质体的治疗效果相对都比较确切。抗曲霉治疗的疗程目前没有确切答案，其疗程可能取决于多方面因素：①宿主背景：是免疫抑制宿主，还是非免疫抑制宿主。对于流感后患者，我们也会比较关注其淋巴细胞何时恢复，如果恢复快，抗曲霉治疗的疗程就可以稍微缩短。移植患者是典型的免疫抑制宿主，其影像学吸收非常缓，所以疗程可能比指南推荐更长，至少2～3个月。影像学方面，首先不能出现新的浸润性病灶；其次，病灶向陈旧性趋势发展。这种情况下停药可能更安全。②曲霉感染的严重程度。③治疗效果。停药的指征除了依据患者的临床特征（症状体征缓解），还要结合GM试验结果，尤其是BALF GM试验水平，以及影像学（是否明显吸收），综合考虑是否停药。我中心患者大部分会使用6～8周甚至更长。少数患者，例如持续存在免疫抑制或治疗效果不理想时，也有使用半年的情况。从静脉到口服的序贯也取决于患者的治疗反应。治疗反应好，可能2周序贯为口服。治疗反应不好，如胃肠功能差，静脉用药的时间可能偏长。患者出现院内鲍曼不动给杆菌感染时，会常规使用舒巴坦制剂，无需等待药敏结果。但从治疗角度考虑，我们不建议用舒普深（头孢哌酮舒巴坦），因为其舒巴坦的剂量不足。即使舒普深每天推荐最大剂量，也达不到治疗鲍曼不动杆菌感染所需的舒巴坦剂量。所以我们通常会用单独的舒巴坦针，每天可能用到8 g甚至12 g，再联合替加环素，效果可能会更好。