化免后高热、呼吸困难，新发肺部病变所因为何？

吴晓东同济大学附属东方医院呼吸与危重症医学科发布于2024-04-17 浏览 1392 收藏

作者：吴晓东

单位：同济大学附属东方医院呼吸与危重症医学科

一、病史介绍

基本信息

患者，男性，78岁。因“确诊右肺鳞癌7年，发热伴胸闷气促1周”入院。

现病史

患者7年前无明显诱因出现咳嗽咳痰，咳嗽呈阵发性刺激性，痰为白黏痰，量为每日5～6口，无臭味，偶有痰中带血，并感活动后气促不适，无发热、畏冷、盗汗，无胸痛、心悸，无下肢浮肿，外院诊断支气管肺癌。

2016年4月行右肺下叶切除术(具体不详)。

2018年4月外院化疗两次（具体方案不详）。出院后患者仍有咳嗽症状，咳白痰，偶尔伴有腹部不适和背部不适感，活动后感气促。

2020年5月无明显诱因感上述症状加重。

2020年6月17日行支气管镜肺活检术, 提示手术残端及右中叶开口鳞癌复发, 后转入胸外科。

2020年6月24日在全麻下行右肺癌根治术(右肺中叶切除+淋巴结清扫术)+胸膜剥脱术治疗。

2020年11月24日复查，肺动脉CTA提示右下肺动脉残端内充盈缺损，浅表超声提示左侧锁骨上区淋巴结样回声，考息LNM可能。为进一步明确病变性质，行全身PET-CT检查及超声引导下左侧锁骨上淋巴结穿刺活检，结果回示均无明显异常。经抗炎、抗凝等治疗后，复查肺动脉CTA，右下肺动脉内病灶较前缩小。症状好转后出院。期间治疗方案不详。

2023年11月患者于外院复查，考虑肿瘤复发，予行化疗+免疫治疗（白蛋白紫杉醇+卡铂+卡瑞利珠单抗）。

2023年12月12日于外院再次接受“白蛋白紫杉醇150 mg d1、d8”化疗联合“卡瑞利珠单抗200 mg”免疫治疗。患者化疗后出现骨髓抑制，白细胞减少、血小板明显下降，予升白、升血小板对症治疗。

2023年12月25日出现腹胀腹痛，予灌肠通便、低分子肝素抗凝，高流量吸氧等治疗。

2023年12月28日出现高热伴呼吸困难，血氧饱和度下降，体温峰值39.4℃，完善血检、甲乙流及新冠检测，并予高流量氧疗，玛巴洛沙韦经验性抗病毒，低分子肝素抗凝等治疗。后动脉血气分析提示Ⅰ型呼吸衰竭，D-二聚体17.2 mg/L，立即完善肺动脉CTA检查：肺动脉主干及主要分支内未见明显充盈缺损；纵隔内不规则团块影，考虑肿瘤复发可能性大，食管受累可能，对比前片（2023年12月10日）病灶范围缩小；两肺结节灶，对比前片，部分为新发，建议复查主动脉管壁钙化；左侧胸腔积液，右侧胸膜局部增厚粘连；附见肝硬化表现。心脏超声：左室舒张功能减退。心电图：窦性心动过速。予亚胺培南西司他丁钠0.5 g q8h+利奈唑胺葡萄糖0.6 g q12h抗感染，输注血小板，继续高流量氧疗支持、低分子肝素抗凝等治疗，患者仍反复发热，胸闷气喘症状进行性加重，为进一步诊治，转入我院RICU。

既往史

高血压病7年余，血压最高150/100 mmHg，现服用硝苯地平30 mg qd，控制情况不详。

个人史

吸烟50年，3包/天，戒烟15年，否认酒史。否认食物药物过敏史。

入科查体

神清，气促，精神差，对答可，口唇发绀，鼻面罩吸氧下SpO2 87%，RR 22次/分，气管居中。胸廓正常，两肺呼吸音低，可闻及散在湿啰音。BP 138/96 mmHg，心率121次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。全腹软，无压痛、反跳痛及肌紧张；肝脾肋下未及。双下肢无浮肿，无杵状指（趾）。

影像学

肺动脉CTA（2023-12-28，外院）：肺窗可见双肺上叶、左肺下叶斑片状渗出和实变影，肺动脉主干及主要分支内未见明显充盈缺损(图1)。

图1 患者外院肺动脉CTA（2023-12-28）

入院后化验检查

血常规：WBC 10.57×109/L，NEU% 95.4%，NEU 10.09×109/L，LYM% 2.1%，LYM 0.22×109/L，Hb 78 g/L，PLT 45×109/L。

CRP＞240 mg/L，ESR 60 mm/h，PCT 4.320 ng/ml，IL-6 336.2 pg/ml。

心肌标志物：高敏肌钙蛋白T 0.023 ng/ml，肌红蛋白289.8 ng/ml，B型钠尿肽前体866.1 ng/L。

凝血指标：PT 14.0 s，PTA 58%，APTT 39.6 s，D-二聚体5.850 mg/L，FIB 7.16 g/L，FDP 18.3 μg/ml，AT-Ⅲ 49.30%。

生化指标：TP 54.10 g/L，ALB 25.37 g/L，AST 113.60 U/L，ALT 85.0 U/L，GGT 130.70 U/L，ALP 262.9 U/L，LDH 1741.0 U/L。糖化血红蛋白7.6%。

淋巴细胞：T细胞、B细胞数量偏低。

补体C4 0.08 g/L，类风湿因子19.8 IU/ml，免疫球蛋白E 215.6 IU/ml。

GM试验阴性。

自身抗体：抗核抗体阳性，抗心磷脂抗体、抗β2糖蛋白抗体IgM升高，余均阴性。

入院诊断

①重症肺炎，急性呼吸衰竭，脓毒症；感染性疾病 or 非感染性疾病：病毒？非典型病原体？院内菌？真菌？②免疫检查点抑制剂（ICI）相关肺炎？③右下肺鳞癌切除术后复发，化免治疗后；④化疗后骨髓抑制，粒缺（已纠正）、贫血、血小板减低；⑤心功能不全；⑥房颤伴快速心室率；⑦肝功能不全。

二、诊疗经过

治疗方案

呼吸支持：高流量氧疗。

经验性抗感染治疗：美罗培南+奈诺沙星+卡泊芬净【考虑之前的抗感染治疗已经覆盖了常见的革兰阴性菌和阳性菌，然而效果并不理想，因此经验性使用了覆盖非典型病原体和真菌的药物】。

抗炎：患者中毒症状明显，炎症指标显著升高，因此，加用甲泼尼松龙40 mg qd。

抗凝：依诺肝素4000 IU qd。

控制心室率、液体管理：盐酸胺碘酮注射液，注射用重组人脑利钠肽。

支持治疗：营养支持、特比澳升血小板，补充丙球、白蛋白。

床旁支气管镜检查：稳定患者氧合后进行床旁支气管镜检查，留取BALF标本，送检病原学检查以及mNGS检测。

检测结果

BALF细胞分类：有核细胞计数80×106/L。中性粒细胞占62%，巨噬细胞占35%。

BALF mNGS：嗜肺军团菌（序列数29412，相对丰度99.91%），烟曲霉（序列数28，相对丰度100%）。

调整治疗方案

根据上述检测结果，考虑嗜肺军团菌为责任菌，烟曲霉为可疑责任菌，遂停用美罗培南，继续奈诺沙星、卡泊芬净抗感染，甲泼尼松龙抗炎；后停用卡泊芬净，序贯伏立康唑口服。

治疗转归

调整治疗后，患者炎症指标CRP、PCT、IL-6逐渐下降并稳定。2024年1月3日复查胸部CT可见两肺渗出病变较12月28日明显进展（图2）。2024年1月8日再次复查胸部CT可见渗出病变已明显吸收（图3）。

图2 第一次复查胸部CT（2024-01-03）

图3 第二次复查胸部CT（2024-01-03）

患者生命体征逐步转稳，撤离高流量氧疗后序贯鼻导管氧疗；逐步停用激素，降阶梯抗感染治疗。转回当地医院，继续维持治疗。

三、病例小结

尽管该病例的诊治过程相对简单，但其是我们在临床工作中越来越多遇到的一类典型病例。随着免疫治疗时代的到来，化疗联合免疫治疗已逐步成为抗肿瘤治疗的新模式。在这种治疗模式下，很多患者可能存在免疫失衡的基础状态。本例患者既有肿瘤的活动，又有化疗后的骨髓抑制、粒缺病史，还有接受免疫治疗后可能伴有的免疫亢进问题。当患者突然起病，炎症指标明显升高，伴有急性呼吸道症状，我们既要考虑感染问题，又不能忽略非感染性因素。在感染性疾病中，要根据患者的免疫状态以及当下的流行病学特点，分析可能的病原菌。在非感染性疾病中，要考虑是否有ICI相关肺炎的可能，以及有无肿瘤活动造成的肺栓塞情况。

对于本例患者，我们在第一时间通过侵入性手段精准获取了感染部位的下呼吸道标本。通过快速病原学检测锁定了致病菌，明确了军团菌肺炎的诊断，并采取了精准抗感染治疗措施，最终该患者成功救治（图4）。

图4 患者诊疗过程

四、讨论

1. 免疫抑制人群免疫学特征

随着抗肿瘤免疫治疗时代到来，化疗+免疫治疗模式快速普及，免疫失衡人群比例骤然增多，疾病谱也逐渐发生了变化。由于治疗模式的改变，高龄、肿瘤、化疗等因素会导致患者免疫抑制状态。而ICI的应用又可能会导致T细胞功能亢进。这些因素混杂在一起，就使得此类患者的免疫功能状况千差万别。当这类患者出现急性呼吸道感染后，临床表现往往不那么典型。

根据免疫抑制类型可以分为先天免疫抑制、细胞免疫抑制和体液免疫抑制。免疫抑制人群的免疫学特征如表1所示。

表1 免疫抑制人群免疫学特征

不同的免疫抑制状态人群感染病原学的特点也存在一定的差异。对于体液免疫抑制人群，细菌（肺炎链球菌、流感嗜血杆菌等）和病毒（社区获得性呼吸道病毒）感染的风险会增加。细胞免疫抑制人群，细菌（结核、非结核分枝杆菌、奴卡菌、军团菌）、真菌（隐球菌、组织胞浆菌、耶氏肺孢子菌）、病毒（疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒、社区获得性呼吸道病毒）、寄生虫（粪线虫、弓形虫）的感染风险也会增加。对于先天免疫抑制患者，细菌（肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、非结核分枝杆菌、奴卡菌）、真菌（曲霉、毛霉）的感染风险增加。

免疫抑制人群罹患肺部感染后，其临床转归和预后较非免疫抑制人群更差。2023年的一项研究比较了免疫抑制人群和非免疫抑制人群总体生存情况，研究将入选患者分为免疫功能异常、非免疫抑制、免疫抑制和严重免疫抑制四组。通过生存曲线可以发现，患者免疫抑制状态越重，罹患CAP后的预后越差。

2. 免疫治疗相关感染

近年来也有一些研究关注免疫治疗，因其本身就会带来感染风险的增加，并且提出：在没有免疫抑制治疗的情况下，ICI可能由于炎症免疫反应失调而导致一些感染，被归类为免疫调节失衡引起的免疫治疗相关感染（immuno therapy infections due to dysregulated immunity，ITI-DI）。从病原学分布的角度考虑，主要是与T细胞免疫相关的微生物，如巨细胞病毒、乙型肝炎病毒、结核分枝杆菌等，在免疫功能紊乱情况下，感染风险就会增加。虽然单纯的免疫抑制可导致感染性并发症，但ICI导致的免疫失调可因过度的炎症反应而出现不同模式的感染再激活，从而产生一系列疾病表型。

此外，ICI相关肺炎也是随着免疫治疗推广之后备受关注的问题，无论肺癌还是其他癌种，在使用ICI以后都不同程度地发生ICI相关肺炎，其发病比例与癌症种类和使用单抗种类的不同而存在一些差别。总体而言，ICI相关肺炎的发病率在5%左右。

从肺癌免疫治疗的相关数据来看，无论是纳武单抗、帕博利珠单抗，还是阿替利珠单抗，都会导致ICI相关肺炎；无论是否联合化疗，即使在不同癌种之间存在些许差别，总体都会增加ICI相关肺炎的发生概率。从影像学角度分析，在ICI相关肺炎病程的不同阶段，影像学表现不同，初始可能会有结节状渗出或斑片状渗出，此时需要与感染性疾病进行鉴别。随着病情进展，可能会出现大片磨玻璃样渗出以及网格线样改变等，这也为其与感染性疾病之间的鉴别诊断增加了困难（图5，图6）。这时，我们有必要采取积极的侵入性手段获取下呼吸道标本，通过病原学检测及病理学评估，帮助临床快速鉴别诊断。

图5 ICI相关肺炎的影像学表现：结节状渗出灶

图6 ICI相关肺炎影像学表现：磨玻璃渗出、网格样改变

3. 院内军团菌肺炎

军团菌主要通过携带细菌的气溶胶传播，个别情况下也可通过饮用水传播。军团菌一般不会在人与人之间传播；然而目前已经有可能的军团病人传人的个案报道。

医院获得性军团菌肺炎的危险因素主要有高龄、吸烟、慢性肺病、既往住院且在肺炎症状出现前10 d内出院、应用免疫抑制剂。免疫抑制情况主要包括移植、HIV感染、应用糖皮质激素或肿瘤坏死因子-α拮抗剂治疗。此类患者更容易罹患军团菌肺炎。

对于医院获得性肺炎而言，军团菌是一种罕见的病原体。其相对不常见，易集中暴发、诊断延迟和约30%的高死亡率有关。2006—2017年，美国和欧洲几个国家近25%的疫情发生在医院或医疗机构。2005—2009年英国和2008—2010年西班牙，3%～4%的医疗机构相关肺炎病例是由军团菌所引起。所以，医院获得性军团菌肺炎不容忽视。军团菌肺炎发病具有季节性，冬春季发生率低，夏秋季节发病率会升高。研究发现，与社区获得性军团菌肺炎相比，医院获得性军团菌肺炎的临床表现更重，也更为凶险，病死率更高（41% vs. 18.6%）。从患者的基本状况来看，医院获得性军团菌肺炎患者的年龄更大，病死率更高。因此，我们应该重视医院获得性军团菌肺炎。

五、小结

随着“化疗+免疫”抗肿瘤治疗新模式的普及，临床上免疫失衡人群的比例也越来越多，加之肿瘤患者慢病化的趋势下，这类患者病程呈现出更加复杂、曲折的特点。在免疫抑制状态下，这类患者罹患机会性感染的风险增加，感染的微生物与受抑制的免疫类型密切相关。在免疫失衡状况下，患者出现新的病情变化，我们既要考虑感染性问题，也要考虑ICI相关脏器损伤的可能性。当临床鉴别困难时，我们应积极通过侵入性手段获取下呼吸道标本，借助病原学治疗检测、组织病理学评估等提供的信息，将有助于进行鉴别诊断和临床判断。此外，我们应重视院内军团菌肺炎，这类患者往往基础状况复杂、临床诊断延迟，病情演变快，预后较差。尤其在军团菌肺炎高发季节，不要忽略嗜肺军团菌感染的可能，避免漏诊。病原学检测和诊断对于此类患者的救治极为关键。

参考文献（向下滑动查看全部文献）

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作者简介

吴晓东

同济大学附属东方医院呼吸与危重症医学科
博士，副主任医师，硕士研究生导师
中国气道管理联盟及气道管理专业委员会副主委
上海市医学会呼吸病学专科分会呼吸重症学组成员
上海市医学会结核病学专科分会青年委员
主要从事重症下呼吸道感染与宿主免疫调控、介入呼吸病的临床及基础研究
在Chest、BMC Medcine 等期刊发表SCI论文10余篇，获得实用新型专利2项，参与译著《介入呼吸病学理论与实践》等
主持国自然青年项目课题1项、上海市卫健委课题1项

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