病例：发热+呼吸困难+双肺弥漫病变，病因为何？

郭晨霞北京大学第三医院呼吸与危重症医学科发布于2023-11-15 浏览 2557 收藏

作者：郭晨霞

单位：北京大学第三医院呼吸与危重症医学科

一、病情介绍

基本信息

患者，男，65岁。入院时间：2023年4月8日。主诉：发热伴咳嗽、呼吸困难12天，加重5天。

现病史

患者入院12天前无诱因出现发热，Tmax 39.2℃，伴畏寒、寒战，自服布洛芬无好转，伴咳嗽，活动后气短。6天前就诊于外院，甲、乙流抗原阴性，化验血白细胞正常，胸部CT示肺炎（未见具体报告），予玛巴洛沙韦口服，效果欠佳。5天前就诊于我院急诊，予莫西沙星400 mg qd静脉滴注抗感染治疗，仍间断发热。1天前就诊于我院门诊，化验CRP 105.1 mg/L，WBC 7.9×109/L。血气分析（未吸氧）：pH 7.56，PaCO2 27.9 mmHg，PaO2 55 mmHg，考虑“Ⅰ型呼吸衰竭，肺部感染”，为行进一步诊治收入我院。患者自起病以来，精神欠佳，饮食、睡眠不佳，大小便正常，体重无改变。

既往史

2022年10月体检发现总前列腺特异性抗原（TPSA）升高，后于外院穿刺病理提示前列腺癌，伴全身多发骨转移，自2023年2月13日起口服阿帕他胺（雄激素受体抑制剂）4粒，每日1次，共2个月，2022年12月至2023年2月分别皮下注射醋酸亮丙瑞林（促性腺激素释放激素激动剂）3.75 mg，2023年3月皮下注射醋酸亮丙瑞林11.25 mg。未行化疗和放疗。2022年10月体检胸部CT示双肺散在小结节2～6 mm。2022年12月曾罹患新冠病毒感染，自行康复，未使用糖皮质激素等免疫抑制药物。

个人史、婚育史及家族史

既往为地质勘查管理层人员，已退休10年，久居家中，与爱人生活，爱人无相似症状。否认使用加湿器，否认宠物饲养史，否认动物皮毛接触史，否认发霉物质接触史，否认生食牛羊肉史，否认牧区、疫区、疫水接触史。无吸烟、饮酒。

入院前检查

4月2日：外院胸部CT检查示：双上肺及下叶背段斑片状渗出（图1）。

图1 外院胸部CT（2023-04-02）

4月7日本院检查：

血常规：WBC 7.9×109/L，Hb 127 g/L（↓），PLT 307×109/L，LYM% 9.2%（↓），NEU% 83.6%（↑）。快速CRP 105.1 mg/L（↑）（0～10 mg/L）。

生化组合：LDH 547 U/L（↑）、肝肾功、电解质、心肌酶均正常。

血气分析（未吸氧）：pH 7.563，PaO2 55 mmHg，PaCO2 27.9 mmHg，HCO3- 24.6 mmol/L，Lac 1.58 mmol/L，氧合指数262 mmHg。

尿便常规（-）

血PCT正常，血培养未见细菌生长。

痰：呼吸道病原菌核酸七项（肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌、流感嗜血杆菌）、呼吸道病原体核酸七项（甲型流感病毒H1N1/H3N2、乙型流感病毒、呼吸道合胞病毒、人副流感病毒、腺病毒、肺炎支原体、肺炎衣原体）均为阴性。

复查胸部CT：双肺支气管血管束增粗，见多发结节影、斑片影及磨玻璃密度影。双肺见索条影；肺门、纵隔未见肿大淋巴结；双侧少量胸腔积液。心包少量积液（图2）。

图2 外院胸部CT（2023-04-07）

体格检查

T 37℃，P 78次/min，RR 18次/min，BP 106/73 mmHg。神清语利。全身未触及肿大淋巴结，未见皮疹。双肺叩诊清音，未闻及干/湿啰音，无胸膜摩擦音。心、腹查体均无异常。双下肢无水肿。

二、入院诊疗

初步诊断

①肺部感染？②Ⅰ型呼吸衰竭；③前列腺癌，多发骨转移。

诊治过程

入院后收入感染科病房，行病原学检查：

痰：涂片找细菌、结核菌及真菌均阴性。

尿：肺炎链球菌抗原阴性。

血：军团菌抗体、G试验、GM试验、CMV及EB病毒DNA均阴性。

血：CYFRA21-1 19.8 ng/ml（↑），NSE 24.5 ng/ml（↑），CEA 6.84 ng/ml（↑），CA72-4 21.6 U/ml（↑），余均正常。(2022年10月CEA 3.41 ng/ml）。

ANA、抗核抗体谱、ANCA、抗GBM抗体阴性。

血NGS（DNA+RNA）：未见病原体。

支气管镜检查（4月10日）

支气管镜下见气道大致正常，于左肺上叶舌段行支气管肺泡灌洗，灌入生理盐水150 ml，回收40 ml。

BALF细胞计数及分类：细胞计数17×104/ml（↑），巨噬细胞占比12%（↓），淋巴细胞占比83%（↑），中性粒细胞占比5%（↑），嗜酸性粒细胞0。

BALF找肿瘤细胞：未见。

BALF NGS（DNA+RNA）：未回报病原体。

BALF肺孢子菌六胺银染色，巨细胞病毒DNA，细菌、真菌培养，涂片找细菌、真菌、结核菌均阴性。

入院后治疗

入院后予哌拉西林舒巴坦5g q8h+磺胺3片tid+甲强龙40mg qd治疗（图3）。4月12日患者呼吸困难加重，氧合指数下降至150 mmHg，转入RICU。

图3 患者转入RCIU前治疗及生命体征变化情况

三、转入RICU诊疗

转入RICU检查结果

铁蛋白906 ng/ml（↑）。

血淋巴细胞亚群：CD8 119/μl（↓），B淋巴细胞70.06/μl（↓），T淋巴细胞CD3 558.23/μl（↓）。

PPD试验、结核菌抗体、布氏杆菌抗体均正常。

甲状腺功能正常。

血免疫球蛋白七项（IgG、IgA、IgM、IgE、补体C3、补体C4）正常，血免疫球蛋白固定电泳未见单克隆条带。

4月13日再次行支气管镜检查，左舌叶灌入生理盐水80 ml，回收40 ml。

BALF细胞计数及分类：

巨噬细胞占比5%（↓），淋巴细胞占比51%（↑），中性粒细胞占比41%（↑），嗜酸粒细胞占比3%（↑）。

淋巴细胞亚群：CD4/CD8比值0.53。

NGS（DNA+RNA）阴性；结核X-pert阴性；CNV（变异拷贝数）阴性。

细胞流式：可见部分成熟淋巴细胞、部分成熟粒细胞和少量单核细胞，免疫表型均未见明显异常；成熟T细胞CD4/CD8比例轻度倒置。

患者既往前列腺癌病史，双肺弥漫间质性病变，考虑肿瘤不能除外，遂于4月15日进一步行PET-CT（图4），结果显示：双肺多发病变，纵隔及双肺门淋巴结代谢增高，考虑炎症。前列腺代谢不均匀增高，符合前列腺癌表现。左侧耻骨及双侧坐骨骨质异常伴代谢增高，考虑转移。患者双肺病变较前快速进展（图5）。

图4 患者PET-CT（2023-04-15）

图5 患者胸部CT变化

下一步诊疗计划

患者呼吸困难进行性加重，影像学示双肺弥漫间质性病变快速进展，前期常规剂量激素治疗效果不佳，进一步行冷冻肺活检明确诊断。4月18日于全麻下行支气管镜检查，右肺下叶背段RB6b亚段内行TBCB，取肺组织3块，送病理（图6）。

图6 患者病理组织（HE染色）

右肺下叶背段冷冻肺活检（TBCB）标本：送检肺组织肺泡结构基本存在，病变呈斑片状分布，部分肺泡腔内可见Masson小体与纤维素混合存在；肺泡间隔不同程度增宽，间质淋巴细胞、单核细胞及中性粒细胞浸润（图7）。综上表现，结合临床，倾向于急性纤维素性机化性肺炎（AFOP），未见确切肿瘤性病变，未见真菌。免疫组化结果：TTF-1（+），PSA（-），NKX3.1（-），CMV（-）。特殊染色结果：弹性纤维（+），Masson三色（-），PTAH（+），PAS（-），PASM（-），刚果红（-）。

图7 病理表现

注：A、B、C均为HE染色；D为PTAH染色。

诊断

急性纤维素性机化性肺炎（AFOP）。

调整治疗

经验性加用甲强龙80 mg/d治疗3天，患者呼吸困难无明显改善，氧合指数在150 mmHg左右。4月23日调整甲强龙剂量为500 mg/d治疗3天，氧合指数升至190 mmHg，呼吸困难明显好转。后续甲强龙逐渐减量，患者在不吸氧情况下，氧合仍可以维持（图8）。

图8 调整治疗方案及患者生命体征变化情况

转归

复查胸部CT，与前期相比，患者双肺病变逐渐吸收（图9）。

图9 复查胸部CT

四、文献复习

AFOP是特发性间质性肺炎中的一种罕见病理类型。

病因分为特发性和继发性，继发性病因主要包括感染、结缔组织疾病、药物相关、肿瘤等。

诊断：目前尚无统一的诊断标准，临床表现缺乏特异性，确诊主要依赖于组织病理学。

治疗：目前无统一的治疗方案，糖皮质激素为主要治疗药物，但缺乏统一的剂量和疗程。在大部分文献报道中，多数采用较大剂量甲强龙治疗以及口服泼尼松序贯方案。

预后：AFOP临床转归与起病方式直接相关，病死率＞50%。急性爆发型AFOP多迅速进展至呼吸衰竭和多脏器功能衰竭，病死率高；亚急性AFOP病程长，与COP相似，临床应用糖皮质激素治疗大多有效，可治愈。

本例患者既往使用阿帕他胺和醋酸亮丙瑞林治疗前列腺癌。2022年3月发表的1篇研究分析了美国食品和药物管理局不良事件报告系统中2004—2020年前列腺癌患者接受内分泌治疗的间质性肺疾病（ILD）不良事件分析。结果发现，患者服用前列腺癌治疗药物阿帕他胺和亮丙瑞林与ILD的发生直接相关。Matsumoto等使用2004—2018年JADER数据分析了药物诱导的ILD，发现ILD事件与比卡鲁胺（ROR 9.2，95%CI 7.9～10.6）和亮丙瑞林之间存在显著关联（ROR 4.0，95%CI 3.5～4.7）。亮丙瑞林结果的差异可能来自不同的数据库（JADER与FAERS）、不同疑似药物识别方法（所有疑似药物与主要疑似药物），以及不同的药物组合管理方法（任何亮丙瑞林治疗与亮丙瑞琳单药治疗）。为了进一步研究亮丙瑞林与ILD事件之间的相关性，进行了以下3个子分析：亮丙瑞林单药治疗、亮丙瑞林联合治疗和亮丙瑞林单药+联合治疗；ROR和95%CI分别为：0.87（0.70～1.06）、6.75（5.60～8.13）和1.70（1.48～1.95）。因此，亮丙瑞林对ILD事件的影响应谨慎对待，可能受到其他联合治疗药物（如第一代ARAs）的影响。

阿帕他胺上市后数据提到有ILD报道。

病例1：71岁男性患者，用药3个月后出现呼吸困难，加重1个月。BALF淋巴细胞占比51%。胸部CT示双肺磨玻璃影及实变影。TBLB病理示：肺泡壁水肿增厚，淋巴细胞为主的炎症细胞浸润，间隙纤维蛋白沉积。治疗方面：停用阿帕他胺，并给予大剂量甲强龙治疗（500 mg/d，连用3天），患者呼吸状况迅速改善。甲强龙在13周内逐渐减量至5 mg。

病例2：84岁男性患者，用药3个月后出现呼吸困难，加重数日。BALF淋巴细胞占比65%。胸部CT示：双侧实变和磨玻璃影。治疗方面：入院后停用阿帕他胺，每日给予甲强龙80 mg。然而，由于进行性呼吸衰竭，患者在治疗第3天需要经鼻高流量吸氧（流量50 L/ min，FiO2 60%）。开始大剂量甲强龙治疗（500 mg/d，连用3天），患者呼吸状况逐渐改善。

上述两个病例是由日本学者报道，与我中心接诊的这例患者类似。第一个病例有TBLB病理，没有特异性，甲强龙500 mg后患者呼吸困难改善。第二个病例没有病理，入院后停用阿帕他胺，先用了甲强龙80 mg，呼吸衰竭加重，后调整为甲强龙500 mg，病情好转。

五、小结

冷冻肺活检是弥漫性实质性肺疾病病理诊断的重要手段。AFOP是间质性肺炎中一种罕见的病理类型，糖皮质激素治疗AFOP有效，但剂量和疗程不一致，有的病例可能需要大剂量（或冲击）治疗。AFOP可为继发性，多种治疗前列腺癌的药物可引起ILD，包括亮丙瑞林、阿帕他胺均有报道。本病例诊断明确，除外其他因素，考虑前列腺癌药物阿帕他胺相关可能性大，目前尚无该病理类型报道。

六、点评&讨论

淦鑫教授：

AFOP总体临床发病率不高。从临床疾病进展分析，本例患者更类似于感染性疾病。在影像学方面，AFOP多以肺部实变为主，通过肺穿刺活检能够明确诊断。本例患者有前列腺癌病史，并使用了相应的药物治疗，患者的影像学从最初的磨玻璃样渗出到间质肺改变，进展迅速。两次NGS均未找到病原体，其他检查也未发现病原学方面的线索。此外，也无风湿免疫疾病相关证据。最终通过冷冻肺活检诊断了AFOP，并据此予以激素治疗，500 mg冲击治疗后，病情得到明显改善。通过该病例，我们也看到了冷冻肺活检在危重症患者诊断方面发挥的巨大作用，对临床医师有很大帮助。另外，诊断AFOP后，何种情况下会考虑激素冲击治疗？如果激素冲击治疗无效或效果不理想，还会使用其他免疫抑制剂吗？还会使用丙球吗？

郭晨霞医师：

在诊断AFOP后，我们也相应分析了一些继发的因素，包括感染、结缔组织病、肿瘤等，但都不太支持，故而考虑是否与药物相关。患者既往使用40 mg甲强龙，病情无明显改善，因此我们首先尝试了80 mg甲强龙，使用3天后，仍无明显改善，呼吸困难加重。结合相关文献报道，我们将甲强龙剂量调整为500 mg，之后患者呼吸困难缓解。治疗上，药物相关的首先停用药物，加用激素，具体剂量无统一标准，主要根据临床症状缓解程度、氧合改善情况及炎症指标综合判断。个人认为丙球的使用没有绝对禁忌，但丙球不是主要的治疗用药。此外，对于结缔组织病相关的AFOP可以加用免疫抑制剂。

邢丽华教授：

该患者是一位老年男性，既往有前列腺癌病史，曾接受内分泌调节治疗，此次起病的突出表现是发热以及两肺弥漫性病变，进展迅速。入院后治疗团队快速进行了相关的鉴别诊断，除了常规的病原学检测，还进行了两次肺泡灌洗及NGS检测，在BALF细胞分类中，第一次淋巴细胞占83%，第二次淋巴细胞占51%，这并不符合常见细菌感染的细胞分类。两次NGS结果均为阴性，基本排除了感染性疾病。针对非感染性疾病的相关检查指标也均为阴性。此时的诊断仍未明确。接下来采取了冷冻肺活检，为后续的诊断和治疗指明了方向。最终诊断为AFOP，以激素治疗为主。继发AFOP的原因有很多，例如感染、结缔组织病等。既往也有药物引起间质性肺病的报道，但并没有可靠的病理学依据，而本例患者直接获得了病理学证据，为后续的治疗提供了重要参考。在本病例中，激素的使用发挥了至关重要的作用，前期使用80 mg甲强龙，症状无明显缓解，加大激素用量后，病情得以改善。个人认为对于激素使用剂量并没有统一的标准，主要根据患者的临床症状缓解程度、氧合和呼吸困难改善情况以及炎症指标变化情况综合判断。

周庆涛教授：

抗肿瘤药物相关肺损伤在临床上并不是特别少见，临床诊断也比较困难，考虑临床特点，在早期很难将其与感染相区分。治疗方面通常是经验性治疗。抗肿瘤药物相关肺损伤也有一些特点：①症状：往往表现为发热，干咳，咳痰较少，进行性加重的呼吸困难；②体征：双肺可闻及少量湿啰音或无法闻及湿啰音。③影像学：表现为双肺多发磨玻璃影、网格影等间质改变，个别患者有实变。④抗感染治疗无效，激素治疗有效。⑤各项病原学检查阴性。随着重症患者救治经验的积累，我们也强调通过超声引导下肺活检或冷冻肺活检等技术进行确诊。本例患者为双肺多发病变，因此我们首选支气管镜下冷冻肺活检，这样取得的组织比较大，更有助于确诊。如果是靠近胸膜的实变为主，超声引导下肺活检也是很好的方法。通常情况下，对于抗肿瘤药物相关肺损伤，我们用80 mg qd或40 mg bid的激素，绝大多数患者都会好转，既往不主张用大剂量激素进行治疗。但是，随着治疗经验的积累，PD-1/PD-L1相关药物导致的免疫性肺炎，或合并其他器官损伤，如引起心肌损伤、心力衰竭等，或者40、80 mg甲强龙治疗效果不理想，这些情况下应积极进行激素冲击治疗。不同药物引起的肺炎，治疗方法也不一样，目前没有明确的推荐意见。但通过文献报道发现，对于比较严重、复杂的，尤其是前期激素治疗效果不理想，或者累及其他器官的患者，可以考虑大剂量激素冲击治疗。

参考文献

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[5] Kobe H, Tachikawa R, Masuno Y, et al. Apalutamide-induced severe interstitial lung disease: A report of two cases from Japan[J]. Respir Investig, 2021, 59(5):700-705.

作者简介

郭晨霞

北京大学第三医院呼吸与危重症医学科主治医师
研究方向：慢性气道疾病
参与国家自然科学基金2项
参与院内重点队列研究1项
以第一作者发表SCI及国内核心期刊文章多篇

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