病例：间断咯血丝4月余，加重3天，肿瘤标志物升高

杨凌婧四川省医学科学院•四川省人民医院呼吸与危重症医学科发布于2022-11-22 浏览 1225 收藏

汇报：杨凌婧

单位：四川省医学科学院•四川省人民医院呼吸与危重症医学科

病情介绍

一般情况

患者，温某，女，39岁，家庭主妇，于2021年1月15日入院。主诉：咳嗽、咳痰、间断痰中带血4月余，加重3天。

现病史

患者于4月余前不明原因出现咳嗽、咳痰，黄痰，痰中带血丝，鲜红色，否认潮热、盗汗，无胸痛、胸闷，无呼吸困难、胸痛、畏寒，发热，未予重视，未正规治疗。3天前，患者工作时突发咯血，鲜红色，自诉咯血量约50 ml，后于当地某医院就诊。肿瘤标志物CEA 13 ng/ml，CA199 217 U/ml，CA125 53 U/ml，胸部增强CT示右肺中叶、左肺上叶下舌段支气管扩张；右肺门-右肺下叶占位性病变（图1），考虑中央型肺癌可能，为进一步治疗入院。患者精神可，食欲可，大小便正常，体重下降1～1.5 kg。

图1 患者胸部CT

既往史、个人史及其他

否认过敏性鼻炎，湿疹病史，否认哮喘病史，否认乙肝、结核病史。家中环境卫生，无潮湿，否认饲养宠物；否认吸烟、饮酒史。婚育史及家族史无特殊。

查体

T 36.4℃，P 85次/min，R 17次/min，BP 114/70 mmHg，SpO₂ 98%。神清语晰，焦虑貌，步入病房，头颅五官无畸形；双侧瞳孔等圆等大，对光反射存在；皮肤黏膜无黄染，浅表淋巴结未触诊；心界不大，心率85次/min，律齐，未闻及杂音；双肺未闻干/湿啰音；腹壁平坦，无压痛，无反跳痛，无移动性浊音，肠鸣音正；肝脾肋下未及，肝区无叩击痛；双肾区无叩击痛，无输尿管行程压痛；脊柱四肢无畸形，各椎体无压痛；生理反射存在，病理反射未引出；四肢关节活动可，无红肿，无杵状指（趾），四肢无水肿。

讨论一：

患者右肺门-右肺下叶占位性病变，肿瘤标志物异常，是否提示肿瘤？能否提示感染？如果能，会是哪种感染？

初步诊断：肿瘤？非肿瘤？

专家讨论

喻华教授：患者目前检查发现CEA升高，但不一定是肿瘤，也有感染的可能，需要进一步完善检查，如G试验、GM试验、IgE等，可以排除部分疾病。患者目前嗜酸粒细胞升高，痰中带血丝，黄痰，不能排除感染。

孙武装教授：目前需要进行鉴别诊断。首先，患者咳痰（黄痰）4个月伴咯血，黄痰，提示存在下呼吸道感染，黄痰提示可能为细菌感染。究竟是气道内炎症，还是右肺门病变本身就是炎症，以及是否为混合感染，均有待后续检查确证。其次，右肺门阴影需要进行鉴别。目前检查结果可见CEA升高，通常情况下，CEA升高可能提示腺癌，但右肺门病变多见于鳞癌或小细胞癌，而此种情况CEA一般不会太高。所以从目前的证据分析，我认为肿瘤可以暂时排除。下一步要做强化CT或PET、气管镜检查、EBUS检查等。另外，还需排除淋巴瘤的可能，必要时进行穿刺活检。该患者仍不能除外感染性疾病。检查发现患者有支扩，且倾向于中心型支扩；嗜酸粒细胞升高，但没有过敏性鼻炎，真菌感染的证据缺乏，结核的证据不多，仍需要进一步检查。

辅助检查

一般检查

血常规+血嗜酸性粒细胞计数：WBC 5.140×10⁹/L，NEU 2.49×10⁹/L，EOS 0.71×10⁹/L，EOS% 14%，Hb 126 g/L，PLT 244×10⁹/L。

肝肾功能、心酶检查正常。

尿常规、大便常规正常。

感染指标

CRP 0.13 mg/L，PCT 0.05 ng/ml，ESR 19 mm/h。

CMV/EBV-DNA+TORCH：阴性。

G试验+GM试验+隐球菌荚膜抗原：阴性。

九项呼吸道病原体IgM抗体：阴性。

血清：TB-DNA+TB-IgG+TB-IGRA阴性。

痰抗酸染色：阴性。

风湿免疫及肿瘤标志物

ANA+ENA谱：阴性。

ANCA：阴性。

抗O+CCP+RF：阴性。

抗心磷脂抗体：阴性。

补体C3、补体C4：正常。

总IgE：4165 U/ml。

肺部肿瘤标志物：NES 31.37 ng/ml，CEA 12.71 ng/ml，CA125 46.07 U/ml，CA153 11.39 U/ml，CY211 2.56 ng/ml。

肺功能与超声

肺功能：小气道功能障碍，支气管激发试验阴性。

呼出气一氧化氮水平（FENO）65 ppb。

全身浅表淋巴结+心脏彩超：阴性。

支气管镜检查

支气管镜示右肺下叶内基底段开口坏死物（图2）。同时行EBUS-TBNA淋巴结活检，右肺下叶内基底段开口处灌洗。

图2 患者气管镜及EBUS检查

讨论二：

结合患者支气管镜下表现，临床需考虑什么？

对于咯血患者，支气管镜检查的时机及条件是什么？

专家讨论

孙武装教授：气管镜下右肺下叶内基底段开口黏膜皱襞加深，靠近下端有一白色病变，气管入口处欠光滑。R12淋巴结增大，结合镜下表现，患者有亚急性或慢性炎症表现。镜下白色物质可以排除脓性物和肿瘤，不能除外真菌。对于咯血患者，一般要求咯血停止后至少1周，待稳定后再行支气管镜检查。随着介入技术水平的提高，有时需要做紧急支气管镜甚至气管插管，保证气道安全，防止窒息，同时将痰液吸出，甚至需要连接呼吸机，插管后进行探查或在气管镜下进行治疗。所以，对于咯血患者，支气管镜检查本身已经没有禁忌，紧急情况下可以去做。如果咯血不严重，通常待患者病情稳定之后再做气管镜，但仍需结合患者的具体情况进行分析。

喻华教授：在实验室，如果我们看到支气管境下有白斑，会考虑可能有真菌感染，但是否为真菌感染，仍需要做BALF真菌涂片、细菌培养、真菌培养以及结核相关检查。这例患者既往有肺部结构疾病，嗜酸性粒细胞多，因此过敏性曲霉感染也应纳入考虑范围。

孙兵教授：此次气管镜观察到的气道情况如何？分泌物是什么情况？对于这种溃疡性病灶，取病变组织做活检可能更有帮助。可以通过高分辨率CT查看患者气道远端情况。只要患者需要，权衡利弊后，支气管镜检查并无明确禁忌。

杨凌婧医师：气管镜刚进气道时有大量白色黏性分泌物，但未见活动性出血，有坏死物。由于12R淋巴结较大，遂行EBUS-TBNA。

BALF检测结果

涂片+培养：细菌+真菌+结核涂片阴性，细菌+真菌培养阴性。

TB-DNA+TB-Xpert：阴性。

细胞分类：中性粒细胞比例59%，巨噬细胞比例26%，嗜酸性粒细胞比例12%，淋巴细胞比例3%。

讨论三：

患者BALF液基涂片见曲霉，能否诊断肺曲霉病？

BALF液基涂片、培养、GM及PCR在肺曲霉病中的诊断价值如何？

专家讨论

孙武装教授：患者有咳嗽症状，支气管扩张，总IgE增高非常多，嗜酸性粒细胞高，影像学可见肺门处有阴影，左下肺发现菌丝，考虑存在肺曲霉病。但究竟是哪种类型仍需要探讨。支气管镜检查给我们一定的提示，该患者可能存在变应性支气管肺曲霉病（ABPA）。患者有咯血、黄痰，可以通过病理结果判断是否存在侵袭性曲霉感染。另外，BALF涂片和培养、GM试验、PCR等对临床诊断有非常重要的价值。

孙兵教授：BALF中查见真菌菌丝，至少说明曲霉处于定植状态。建议做BALF GM试验进行排查。即使涂片结果是阳性，GM试验阳性，最多提示病原学阳性，不能达到确诊标准。如果在溃疡处取标本进行活检，能够诊断气管支气管曲霉病，病理结果或许能给我们明确的诊断证据。

病理检查

（12R）送检血凝块中可见少许破碎的淋巴细胞，未见肉芽肿病变及肿瘤（图3）。

图3 患者病理结果

BALF液基细胞学：可见含色素组织细胞，淋巴细胞及中性粒细胞，另见少许真菌菌丝，倾向曲霉菌（图4）。特殊染色：GMS（+），PAS（+）。

图4 BALF液基细胞学

特异性IgE

烟曲霉m3 5.55（＞0.35）。

诊断

变应性支气管肺曲霉病（ABPA）。

讨论四：

ABPA诊断成立，能否解释疾病全貌？

病理未见肿瘤，肿瘤标志物CEA增高，是否需要进一步检查？

专家讨论

孙武装教授：目前的证据更加支持ABPA的诊断。患者咳痰、咳血丝、咳嗽4个月，激发试验阴性，对于存在的支气管扩张，建议仍需做HRCT检查。烟曲酶特异性检查和总IgE高，嗜酸性粒细胞高，结合患者的影像学表现，ABPA的诊断成立，但不能解释疾病全貌。首先不能解释的是肺门处的团块影。其次，患者咯血的原因是什么？是来源于肺门的侵袭，还是支气管扩张？此外，CEA的敏感性和特异性约为80%，因此无法证实是肿瘤，仍需进一步检查。

孙兵教授：从目前来看，ABPA并不能解释疾病全貌。治疗方面，是治疗咯血还是治疗ABPA？这与既往ABPA有所不同，还是建议对肺上的病变进行活检。

杨凌婧医师：当时考虑患者有咯血，从镜下看更像曲霉，当时主要担心活检后引起大出血，所以并未对坏死处取材进行活检，只是对R12淋巴结进行了活检。

Doctor X：根据ABPA诊断标准，该患者的诊断依据勉强够，包括支气管扩张、总IgE升高、烟曲酶特异性IgE升高、嗜酸性粒细胞升高，但也有不完全支持之处。首先是肿块的问题，以肿块或占位为表现的ABPA在临床比较少见，支气管扩张或其他表现可能更多见。但EBUS-TBNA未发现相应淋巴结有恶性的倾向。另外，在一些慢性气道疾病中，CEA可能会出现轻度增高。既往文献显示，对于ABPA患者，包括嗜酸性粒细胞增高患者，其CEA也可能会增高，因此仍需要进一步观察CEA与ABPA之间有无相关性。曲霉病可以引起溃疡性表现，而且也会有咯血表现，所以个人认为，如果单纯用ABPA解释也是可以的。但若能取标本进行活检，诊断的准确性会更高。此外，不能排除患者有支气管哮喘，因为哮喘也有多种临床亚型，所以仍需进一步追问病史，确认是否有喘息或长期慢性咳嗽。当然哮喘本身也是ABPA诊断条件之一。

PET-CT检查

右肺下叶基底段纵隔旁见一块状异常放射性摄取增高灶，大小为3 cm×3 cm×3.7 cm，SUVmax为4.5；CT相应部位见软组织肿块影，呈分叶状，平扫CT值为30 HU；右肺门多个结节状轻度异常放射性摄取增高灶，最大为1.2 cm×1.1 cm，SUVmax为3.2，CT于相应部位见增大的淋巴结影；余未见实质性占位病变及放射性异常浓聚灶（图5）。

图5 患者PET-CT结果

讨论五：

患者PET-CT显示右下叶纵隔旁一块影，SUV＞2.5，如何排除肿瘤或真菌感染合并肿瘤？

专家讨论

孙兵教授：可以动态观察，治疗ABPA的同时观察病灶情况。

Doctor X：这一位置做肺活检确实有难度，我的建议是先治疗ABPA，然后继续观察病灶的变化，如果病灶不能缩小或进一步增大，再想办法做穿刺。

治疗及随访

治疗

伏立康唑200 mg q12h，泼尼松25 mg qd逐渐减量。

讨论六：

ABPA抗真菌治疗推荐首选伊曲康唑，伏立康唑治疗ABPA是否存在疗效差异？

该患者是否适用奥马珠单抗治疗？

专家讨论

孙武装教授：在急性期，伊曲康唑和伏立康唑的疗效相似，伏立康唑可能会更优，所以急性期治疗，两药均可。但过了急性期，患者需要长期（6个月左右）口服药物，出院后伊曲康唑是首选。我们也曾经查阅有关奥马珠单抗治疗ABPA的文献。该患者肺门处如果是真菌，则可能是侵袭或坏死，过敏性哮喘的症状不是特别明显，所以个人认为通过激素和抗真菌治疗，IgE可能会下降，如果患者症状不严重，可以先不使用奥马珠单抗。如果治疗后患者IgE仍不降低，或者症状不缓解，可以再用奥马珠单抗。

孙兵教授：从治疗角度来说，我个人不倾向使用奥马珠单抗。ABPA治疗的核心是激素，如果单纯从治疗ABPA的角度，在激素治疗基础上再加用一种抗真菌药物，优选伊曲康唑。因为该药的证据比较充分，而且伏立康唑的费用高于伊曲康唑。但该患者还要兼顾治疗肺门结节，目前使用抗真菌药物除了治疗ABPA，还有一部分诊断意义，所以从这个角度考虑，应该选择伏立康唑。

Doctor X：如果明确ABPA患者同时合并曲霉感染，我们还是需要进行抗曲霉治疗。单从曲霉菌治疗来说，伏立康唑的疗效实际上优于伊曲康唑。个人认为至少支气管曲霉感染是存在的，所以在急性期会选择伏立康唑治疗，效果更佳。奥马珠单抗是抗IgE药物，虽然该患者IgE非常高，但对于哮喘，奥马珠单抗本身并非一线治疗药物，所以一线治疗哮喘还是选择糖皮质激素。如果激素治疗后，患者病情好转，IgE下降，则没有必要使用奥马珠单抗。至少在初始治疗方案中，不建议考虑奥马珠单抗。

郭璐教授：该患者有肺门结节，这个结节不能完全用ABPA来解释。如果单纯是ABPA，激素或联合伊曲康唑应该是首选。伊曲康唑在国外的应用时间比较长，循证证据比较多，指南将其列为首选。临床上ABPA合并曲霉感染也很多，伏立康唑优于伊曲康唑。如果BALF中查到了曲霉，患者同时有咯血症状，还是应该进行抗真菌治疗，疗程在半年以上。该患者的症状并不严重，有持续性咳嗽，气道内有曲霉侵袭，刺激性咳嗽也很难改善，即使加上奥马珠单抗，效果可能也不甚理想。治疗ABPA后，继续观察IgE，如果IgE明显下降，症状缓解，可以不用奥马珠单抗。如果激素联合抗真菌治疗后，患者症状仍然很重，IgE水平仍然很高，奥马珠单抗可能是一种选择。对于这例患者，奥马珠单抗可能并不适合。

徐思成教授：这一病例与其他曲霉感染病例不太一样。经过治疗，患者肺门结节消失。在高度怀疑霉菌感染时，我们一般要获取病理学依据，如果没有病理学依据，肿瘤的诊断证据不充足。患者存在高危因素。一般来说，霉菌感染分为三种情况，即过敏、半侵袭性、侵袭性。对于这例患者，我认为兼具过敏和侵袭性，只是处于不同的发展阶段。我们在临床中也发现，多例患者曲霉感染后，肿瘤标志物都较高，通常升高2～4倍。该患者的激素用量为25 mg，我们一般给的激素剂量较大，初始予40 mg，之后维持在30 mg，通常2～3个月后治疗效果就非常好。对于抗曲霉治疗，我认为还是选用伏立康唑比较好，对于肺组织感染，伏立康唑效果优于伊曲康唑。如果气道病变比较严重，可以进行雾化，目前比较公认的用于雾化的药物是两性霉素B。患者右肺下叶背段黏膜坏死，如果能取到病理对于明确诊断更有意义。

随访

治疗后对患者进行了随访。胸部CT对比发现：右肺门结节明显吸收（图6）。

图6 患者胸部CT对比

IgE监测：IgE逐渐下降并恢复正常（图7）。

图7 患者IgE变化情况

讨论七：

对于非肿瘤性疾病，如ABPA，CEA增高原因有哪些？

专家讨论

孙兵教授：在相当长的一段时间内，我们团队发现流感患者、禽流感患者在病情逐渐稳定的恢复阶段，多种肿瘤标志物都出现增高，通常高于正常值的1～2倍。在流感患者出现这种问题时，当时考虑肿瘤标志物的增高是否与疾病修复阶段的纤维增殖有关，感染患者后期肺损伤修复或感染同时损伤修复阶段，因为修复本身就是纤维增殖替代的过程，而肿瘤本身就是一个无限增殖的过程，所以我认为肺炎患者在损伤修复过程中也合并了增殖过程。如果这些增殖涉及的是同样的组织胚层，那么它表现出来类似的肿瘤标志物的增高，是可以理解的。如果感染性病灶在肺上表现出来的是增殖性改变，很多患者的肿瘤标志物都会偏高，但升高倍数不会太高。所以个人认为肿瘤标志物的增高是组织修复或其增殖修复过程中的附带表现。我们曾经将其与其他纤维化的标志物做过比较，当时考虑可能与此有关，也包括肿瘤标志物升高后，流感患者后期肺的修复可能不太彻底，会留有一些纤维条索影，这是我们的经验，但ABPA确实没有关注过。

文献学习—CEA与非肿瘤性疾病

一项研究收集了70553份血清CEA数据，包括肿瘤和非肿瘤42种疾病的患者，发现肺间质纤维化患者血清CEA水平最高^[1]。

早期的一项研究显示，具有CEA抗体的免疫过氧化物酶在不规则形状的肺泡腔及细支气管柱状上皮中表现出持续的免疫反应^[2]。另一篇文献免疫组化染色显示CEA定位于蜂窝状细支气管内化生上皮^[3]。

研究发现，血清CEA水平与嗜酸性粒细胞计数或总IgE值不相关^[4]。

最近的一篇文献显示，在嗜酸性粒细胞中观察到CEA，嗜酸性粒细胞水平与血清CEA水平呈正相关，嗜酸性粒细胞可能作为ABPA患者中的CEA分泌细胞^[5]。

参考文献

[1] Hao G, Zhang G, Zhang L. Serum CEA levels in 49 different types of cancer and noncancer diseases[J]. Prog Mol Biol Transl Sci, 2019, 162:213-227.

[2] Abbona G C, Papotti M, Gugliotta P, et al. Immunohistochemical detection of carcinoembryonic antigen (CEA) in non-neoplastic lung disease[J]. Int J Biol Markers, 1993, 8(4):240-243.

[3] Fahim A, Crooks M G, Wilmot R, et al. Serum carcinoembryonic antigen correlates with severity of idiopathic pulmonary fibrosis[J]. Respirology, 2012, 17(8):1247-1252.

[4] Noguchi T, Yamamoto K, Moriyama G, et al. Evaluation of serum levels of carcinoembryonic antigen in allergic bronchopulmonary aspergillosis[J]. J Nippon Med Sch, 2013, 80(6):404-409.

[5] Yang Y, Gao Q, Jin Y, et al. Eosinophils may serve as CEA-secreting cells for allergic bronchopulmonary aspergillosis (ABPA) patients[J]. Sci Rep, 2021, 11(1):4025.