VV-ECMO支持下甲流合并MSSA重症肺炎
作者：秦娅蓝，童瑾
单位：重庆医科大学附属第二医院重症医学科
1. 一般资料
患者女性，60岁，主诉：发热伴全身酸痛乏力1周，呼吸困难1天。入院时间：2024年7月30日。
2. 现病史
患者1周前（2024年7月23日）无明显诱因出现发热、全身肌肉酸痛、周身乏力，未自测体温，自行口服复方氨酚烷胺（快克）对症处理，服药后体温短暂回落，未前往医疗机构完善检查及规范抗感染、抗病毒治疗。
1天前（2024年7月29日）患者发热症状骤然加重，伴恶心、频繁呕吐及劳力性呼吸困难，至当地医院急诊就诊，体温峰值40℃；胸部CT提示双肺多发斑片感染灶、右肺病变为主；甲型流感病毒RNA检测阳性，收入该院呼吸内科。
外院初始抗感染方案：予莫西沙星0.4 g qd联合哌拉西林他唑巴坦4.5 g q8h静脉滴注，同步予以无创呼吸机辅助通气；经上述治疗后患者呼吸困难无明显缓解，转入该院ICU。
ICU阶段调整方案：停用前述抗生素，升级美罗培南1 g q8h静滴抗感染，加用奥司他韦75 mg bid胃管注入抗病毒，紧急气管插管行有创机械通气；但患者氧合指数持续＜100 mmHg。7月30日经我院会诊评估后，建立VV-ECMO并转运至我院重症医学科继续救治。
3. 既往史及个人史
高血压病史10余年，最高收缩压160 mmHg，长期口服氯沙坦钾氢氯噻嗪半片每日1次降压，平素血压未规律监测。2024年1月12日于本院行经鼻蝶窦入路神经内镜鞍区病损切除术+鞍底重建术。2024年2月28日行垂体瘤放射治疗。术后长期规律口服左甲状腺素钠50 μg qd治疗。慢性肺气肿、肺小结节病史3年余，慢性胃炎病史多年，平素无规律专科随访治疗。无吸烟、饮酒史，无特殊毒物、疫区接触史。
4. 辅助检查（外院）
血气分析（外院有创纯氧通气状态）：pH 7.494，PaO2 73 mmHg，PaCO2 29.0 mmHg，乳酸1.6 mmol/L，氧合指数73 mmHg。
炎症标志物：PCT 58 ng/ml，IL-6 32956 pg/ml。
脏器功能：尿素11.9 mmol/L，血肌酐210 μmol/L，NT-proBNP 17565 pg/ml。
病原学：甲型流感病毒RNA阳性。
影像学：（外院胸部CT）双肺弥漫性散在炎性浸润影，以右肺为主（图1）。患者入院后本院胸部CT可见双肺炎症病变，右肺为主（图2）。
图1 外院胸部CT
图2 患者胸部CT动态图（2024-07-30）
5. 入院初步诊断
1. 入院第1天（2024年7月30日，ECMO上机首日）
1.1 药物治疗方案
（1）抗感染：美罗培南1 g q8h静滴抗革兰阴性菌，奥司他韦75 mg bid胃内注入抗甲流。
（2）抗炎治疗：连续性血液灌流、氢化可的松200 mg qd、西维来司他钠0.3 g qd抗炎，控制全身炎症反应。
（3）镇静镇痛舒芬太尼4 μg/h+咪达唑仑5 mg/h持续泵入镇静镇痛。
1.2 生命支持方案
（1）呼吸支持：VV-ECMO运行中，管路：右侧股静脉21F导管、右侧颈内静脉17F导管；初始血流量1.5 L/min，维持血流量3.24 L/min，转速2326 r/min，初始气流量4.0 L/min、氧浓度100%。呼吸机：V-A/C模式，R 12次/min，FiO2 40%，VT 390 ml，PEEP 14 cmH2O。当日启动俯卧位通气。
（2）循环与容量管理：去甲肾上腺素2.0 μg/(kg·min)起始，12小时内逐步减量至0.3 μg/(kg·min)；以胶体液为主要补液方案，精细化每小时出入量统计，实施限制性液体复苏策略。
（3）抗凝管理：ECMO置管时肝素首剂2000 U静脉推注，后续维持肝素200 U/h泵入，依据APTT动态调整，当日因APTT显著延长暂停肝素输注。
1.3 当日检验指标变化
（1）血气动态：在VV-ECMO的支持下，患者氧合改善，PaO2稳定＞100 mmHg，夜间及凌晨复查血气pH逐步回升至7.44，乳酸进行性下降，内环境趋于稳定（表1）。
表1 患者入院第1天血气分析情况
（2）血常规及炎症指标：患者中性粒细胞异常升高，淋巴细胞减少，血小板持续下降，次日凌晨复查血小板降至22×109/L，PCT飙升至416.64 ng/ml，CRP持续＞200 mg/L（表2）。
（3）凝血与脏器功能指标：D-二聚体9611 ng/ml，APTT＞180秒；NT-proBNP、血肌酐维持高位（表2），患者存在急性肾损伤（AKI），考虑除了重症感染的原因，可能也与容量相对不足有关。
表2 患者入院第1天炎症、凝血及脏器功能指标情况
1.4 完善特殊检查
采集外周血、痰液、肺泡灌洗液（BALF）标本，送检血培养、痰培养、BALF NGS、G试验/GM试验；完善淋巴细胞亚群、甲状腺功能、皮质醇等内分泌及免疫指标筛查。
2. 入院第2天（2024年7月31日，ECMO运行D2）
2.1 关键检查回报
（1）免疫及内分泌：CD3+、CD4+、CD8+淋巴细胞计数全面显著降低，机体细胞免疫重度抑制；血清游离T3下降（1.4 pmol/L）、TSH及FT4正常，血皮质醇升高（894.1 nmol/L），结合垂体瘤术后病史，维持原有左甲状腺素钠替代方案。
（2）BALF NGS：金黄色葡萄球菌（序列数1446563），甲型流感病毒（序列数3489），无真菌感染证据（BALF GM试验、血G/GM试验均阴性）。气管镜直视下气道黏膜广泛充血水肿，气道内大量黄色脓性分泌物（图3）。
图3 气管镜下所见
2.2 治疗方案升级调整
(1) 抗感染优化：在原有美罗培南+奥司他韦基础上，加用万古霉素500 mg q8h静脉滴注覆盖金黄色葡萄球菌；因患者规范使用奥司他韦治疗2天后甲流病毒载量仍极高，单次追加玛巴洛沙韦40 mg口服联合抗甲流病毒。
(2) 呼吸支持：VV-ECMO支持，血流量3.63 L/min，气流量3.0 L/min。呼吸机参数：FiO2 35%，VT 390 ml，R 12次/min，PEEP 12 cmH2O，驱动压9.3 cmH2O，顺应性42 ml/cmH2O。继续间断俯卧位通气。
(3) 循环、容量管理：去甲肾上腺素进一步下调至0.2 μg/(kg·min)；输注蛋白、血浆、利尿。
(4) 抗炎方案延续：氢化可的松、西维来司他钠剂量维持不变，间断血液灌流。
(5) 抗凝：肝素持续500 U/h抗凝，维持APTT 48.9～56.8秒。
(6) 脏器保护：留置空肠营养管，启动早期肠内营养支持（250 ml）；予奥美拉唑、甘油灌肠、甲氧氯普胺等药物。
2.3 当天各项指标变化
(1) 容量变化：在血流动力学稳定后启动液体负平衡管理，目标中心静脉压（CVP）维持10 cmH2O左右（表3）。
表3 患者入院第1～2天容量情况
(2) 血气动态：患者氧合整体稳定（表4）。
表4 患者入院第2天血气分析情况
(3) 影像学：胸片可见双肺散在炎症，右肺为主。肺部超声显示A线为主，双下肺可见碎片征（图4）。
图4 患者床旁胸片及超声（2024-07-31）
(4) 炎症指标：PCT由峰值416.64 ng/ml降至248.8 ng/ml，血小板先降后升，淋巴细胞仍持续偏低，CRP仍持续＞200 mg/L（表5）。
表5 患者入院第2天炎症指标情况
(5) 凝血与脏器功能：D-二聚体显著升高、APTT及PT延长，随诊疗干预，DD、APTT、PT进行性回落趋于改善；出现轻度肝功能损伤（胆红素、转氨酶缓慢上升），肾功能指标持续性偏高，血肌酐波动于220 μmol/L上下；NT-proBNP仍较高（表6）
表6 患者入院第2天凝血及脏器功能指标情况
3. 入院第3～4天（2024年8月1-2日，ECMO D3～D4）
3.1 病原培养及药敏回报
(1) 血培养：检出表皮葡萄球菌【耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）】，临床综合评估考虑皮肤定植污染可能性大。
(2) BALF培养：金黄色葡萄球菌，药敏提示为甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（MSSA）。
(3) 药敏结果提示MSSA对万古霉素体外敏感。
3.2 抗感染降阶梯调整
无革兰阴性致病菌培养阳性证据，美罗培南降阶梯更换为哌拉西林他唑巴坦4.5 g q8h静滴，万古霉素依据血药浓度（23.6 μg/ml）减量为500 mg q12h，继续奥司他韦抗病毒。
3.3 并发症处理
患者尿量进行性减少、急性肾损伤加重，启动连续性肾脏替代治疗（CRRT）强化容量管理与肾脏支持。期间患者尿液由淡黄色转为浓茶色，CRRT废液壶内液体呈淡血性（图5）；血红蛋白进行性下降、总胆红素升高（图6）、尿胆原由阴性转为阳性，高度怀疑急性溶血。
图5 患者尿液颜色变化
图6 患者血红蛋白、总胆红素等指标变化
排查: 冷凝集试验弱阳性, 但ECMO水温36℃、无末梢发绀青紫表现, 补体C3、C4、免疫球蛋白均无典型冷凝集素综合征实验室证据, 排除寒冷诱导溶血; 追溯患者的用药史, 结合文献报道, 考虑可能为哌拉西林他唑巴坦诱发药物性免疫溶血。
4. 入院第5天（2024年8月3日，ECMO D5）
（1）溶血针对性处置：即刻停用哌拉西林他唑巴坦，替换为头孢哌酮舒巴坦3 g q12h静脉滴注；ECMO水温上调至36.5℃，予以人免疫球蛋白30 g静脉输注封闭抗体、纠正免疫性溶血；患者氧合能够维持（表7），关闭ECMO气流量，每日评估撤机指征，启动VV-ECMO撤机前参数调试。
（2）其余治疗延续原方案。
表7 患者入院第5～6天血气分析情况
5. 入院第6天（2024年8月4日，ECMO D6）
（1）ECMO撤机评估与实施。呼吸机参数达标：FiO2＜50%、PEEP≤10 cmH2O、平台压＜25 cmH2O；血流动力学稳定，停用大剂量血管活性药物，满足撤机标准。试验性脱离ECMO循环2～4小时生命体征平稳，正式拔除ECMO管路；VV-ECMO累计运行122小时，顺利撤机。继续间断俯卧位通气。
（2）影像学复查：床旁胸片提示双肺炎性病灶较入院明显吸收，右肺实变改善最突出（图7）。
图7 患者床旁胸片（2024-08-04）
6. 撤机后第1～7天(2024年8月5-12日)
8月5日（入院D7）：患者外出胸部CT示双肺病灶较前显著吸收（图8）。
图8 胸部CT动图（2024-08-05）
8月9日（入院D11）：患者自主咳痰能力恢复、呼吸做功良好，拔除气管插管，序贯经鼻高流量氧疗，逐步增加下床康复锻炼频次。
抗感染调整：8月7、9、12日分别监测万古霉素血药浓度持续超标（16.8、48、18 μg/ml），肾功能尚未完全恢复，为避免万古霉素肾毒性加重，停用万古霉素，替换为利奈唑胺0.6 g q12h静滴抗MSSA；头孢哌酮舒巴坦继续抗感染至8月17日停药。
抗病毒疗程：奥司他韦规范使用满14天（7月30日至8月12日），用药满1周、2周复查甲流RNA仍为阳性，但患者体温正常、肺部病灶持续吸收、氧合稳定，依据临床疗效停用奥司他韦。
同期检验变化：PCT自峰值416.64 ng/ml持续回落至0.3 ng/ml，CRP渐进下降，血小板稳定于（100～130）×109/L区间（图9）。
图9 患者血红蛋白、血小板及炎症指标变化
7. 住院后期至出院(2024年8月13-26日)
(1) 病原学随访: 住院期间多次复查甲流核酸, 停用奥司他韦后仍间断阳性, 8月26日出院当天甲型流感病毒RNA首次转阴; 病程中金黄色葡萄球菌核酸间断阳性, 但无发热、脓毒症反复等感染活动表现。
(2) 抗炎药物逐步减量: 氢化可的松自200 mg qd减量过渡至地塞米松10 mg qd维持, 西维来司他钠使用7天后停用。
(3) 并发症随访：病程第20天出现消化道出血，内镜下止血对症处理后痊愈；后期复查发现产ESBL大肠埃希菌感染，短暂重启美罗培南抗感染治疗至8月27日。
(4) 出院（2024年8月26日）：体温持续正常＞1周，无胸闷、呼吸困难，高流量氧疗可顺利降级为鼻导管吸氧；炎症指标全部回归参考范围，脏器功能基本恢复，胸部CT示肺部病灶大部分吸收，甲流核酸转阴，准予出院。
1. 针对重症甲流合并MSSA，万古霉素有效的情况下是否调整抗生素？
2. 重症甲流的联合抗病毒方案：联合时机？方案选择？
3. 重症甲流的抗病毒疗程是多长时间？延长多久更合适？
本期讨论核心观点汇总
本期SAS2030呼吸危重病例研讨围绕ECMO支持下的免疫低下患者重症甲流合并MSSA肺炎病例，中山大学附属第一医院易慧教授、长沙市第一医院孔祥龙教授、中日友好医院黄絮教授分别针对MSSA抗菌药物选择、重症甲流联合抗病毒方案、抗病毒疗程、ECMO上机指征、药物不良反应等临床议题展开探讨，核心观点整理如下。
易慧教授（中山大学附属第一医院）
1. 抗病毒相关意见
（1）本院临床多为奥司他韦效果不佳后单用玛巴洛沙韦，奥司他韦与玛巴洛沙韦双药联用的临床经验偏少；结合患者影像学大片状渗出、起病PCT显著升高，判定该病例以甲流后继发MSSA细菌性肺炎为核心病变，不支持单纯病毒性肺炎。
（2）在免疫抑制、合并多种基础疾病人群中，甲流核酸迁延阳性较为常见，阳性结果无法完全区分是活体病毒持续复制，还是抗病毒后坏死病毒核酸残留；不建议以病毒核酸转阴作为抗病毒停药硬性标准，随着细菌感染控制、全身炎症好转，机体状态改善后病毒多可逐步清除，需个体化制定抗病毒时长。
2. MSSA抗感染用药思路
指南明确MSSA首选苯唑西林、头孢唑林等β-内酰胺类药物，无需常规使用万古霉素；但本例危重且置管行VV-ECMO支持，即便血培养表皮葡萄球菌大概率为标本污染，危重救治阶段短期沿用万古霉素符合临床避险思维。病情平稳后需尽早缩短万古霉素使用周期，减少药物所致肾功能损伤风险。
孔祥龙教授（长沙市第一医院）
1. MSSA抗菌药物遴选
需先明确感染部位（肺部/血流）再选药，MSSA血流感染优选头孢唑林；万古霉素疗效高度依赖血药谷浓度，谷浓度超标极易加重肾损伤，需常规开展治疗药物监测（TDM）。重症脓毒症合并脏器损伤病例，若万古霉素血药浓度无法达标，为规避诱导细菌耐药风险，可换用利奈唑胺；所在RICU无用药禁忌时，重症金黄色葡萄球肺炎优先考虑利奈唑胺。
2. 重症甲流抗病毒方案选择
（1）用药机制区分：奥司他韦、帕拉米韦同属神经氨酸酶抑制剂，临床不同时联用；玛巴洛沙韦与奥司他韦作用靶点不同，危重免疫受损患者可两药联用快速压低病毒载量；胃肠功能完好选用奥司他韦胃内给药，胃肠衰竭替换帕拉米韦静脉给药。
（2）辅助治疗：免疫受损患者优先减停不必要的免疫抑制剂；重症甲流可在规范抗细菌+抗病毒基础上酌情使用糖皮质激素（甲泼尼龙40~80 mg/d）；虽受医保限制，临床仍常规酌情使用丙种球蛋白（10 g/d，连用5天），结合本院临床研究证实可改善重症患者相关化验指标。
3. 抗病毒疗程制定
无统一疗程, 参考病毒核酸结果、炎症指标、肺部影像、呼吸支持等级综合判断; 本院存在多例反复轮替使用奥司他韦、玛巴洛沙韦达20天至1个月的重症病例, 可参照新冠长效抗病毒经验, 阶段性轮换抗病毒药物直至核酸转阴, 临床预后差异较大。
黄絮教授（中日友好医院）
1. MSSA抗感染策略
(1)甲流继发细菌性肺炎以肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌高发，现阶段因早期广谱抗生素普及, 金黄色葡萄球占比更高, 国内外MSSA与MRSA检出比例约1:1; 病原不明、PCT显著升高、影像提示大片实变时, 经验性选用万古霉素符合临床逻辑。
(2)确诊MSSA后首选头孢唑林, 疗效优于万古霉素、利奈唑胺; 血培养单次表皮葡萄球菌阳性多为标本污染, 需两次以上阳性才可判定致病菌, 本例明确MSSA后可更换头孢唑林; 极危重金黄色葡萄球感染可酌情予以头孢唑林联合利奈唑胺, 依托利奈唑胺肺泡衬液高浓度优势提升疗效。
(3)用药安全性：利奈唑胺并非无肾毒性，只是肾损伤发生率低于万古霉素；万古霉素肾损伤风险和血药谷浓度直接相关，浓度控制在目标区间内，肾损风险明显下降。
2. 抗病毒联用与疗程
（1）现有循证医学证据尚不支持奥司他韦联合玛巴洛沙韦常规使用，大型临床试验未证实联用可改善重症甲流临床预后，无明确指征时优先单药治疗。
（2）本院ICU规范：每5天复查甲流核酸，需连续两次核酸转阴后方可停用抗病毒药物，避免病毒持续复制诱发肺部迁延性炎症。
3. ECMO上机指征把控
ECMO启动前需规范化优化呼吸机参数：规范PEEP滴定、必要时俯卧位通气、合理镇静肌松；仅经上述保守优化后氧合仍无法维持，再启动ECMO；若患者氧合急剧恶化无充足优化窗口期，可直接上机，避免延误救治。
本文报道1例垂体瘤术后免疫低下患者夏季罹患重症甲流合并MSSA肺炎，病程进展迅猛，早期即出现重度ARDS、脓毒症休克与多器官损伤，依靠VV‑ECMO、阶梯化抗感染、个体化联合抗病毒及并发症针对性处理实现治愈。结合嘉宾讨论意见可知，MSSA感染优选头孢唑林等β‑内酰胺类，危重期可短期使用万古霉素避险；免疫受损重症甲流抗病毒需摒弃唯核酸转阴论，依据临床综合表现制定疗程；临床还需警惕哌拉西林他唑巴坦诱发药物性溶血，为本类高危病例诊疗提供参考。
本文根据「SAS2030平台呼吸危重症疑难病例临床学术研讨沙龙」第二期内容整理。
声明：
本文仅用于学术领域的理论探讨与专业交流，不涉及任何商业推广、产品宣传等非学术用途，亦不作为临床诊疗活动中最终决策的依据。临床实践需根据患者的具体情况选择适宜的处理措施。